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中国蛋白质晶体学研究40年
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2005-07-10
细胞“动力工厂”的中国动力
线粒体是为细胞提供能量的“动力工厂”，一项有关线粒体中呼吸链膜蛋白复合物的认识日前被中国科学家“纠正”。由清华大学生命科学与医学研究院和中国科学院生物物理研究所学者组成的联合研究小组，在世界上率先解开了线粒体上一个和呼吸氧化作用密切相关的膜蛋白质复合体的三维精细结构，这个鲜花般盛开的蛋白质结构，证实了该膜蛋白质复合体是一个“穿膜蛋白复合物”，而不是传统教科书中描述的“外周膜蛋白质”。7月2日上午，饶子和院士向本报记者讲述了以上重大科学发现背后的故事。
一个10年的时间坐标
《细胞》（Cell）是国际生命科学领域最重要的学术刊物之一，7月1日出版的《细胞》同时刊登了4篇以华人科学家为通讯作者的研究论文，这4位通讯作者和他们的单位分别是：
杨威——美国国家糖尿病、消化道和肝脏疾病研究院分子生物学实验室；
饶子和——中国科学院生物物理研究所和清华大学结构生物学联合研究小组；
顾伟——美国哥伦比亚大学内外科学院癌症遗传学研究所；
王晓东——美国霍华德·休斯医学研究所和得克萨斯大学西南医学中心。
这是线粒体呼吸链研究领域中一个里程碑式的发现，也是《细胞》25年来首次完整地刊登中国科学家在本土完成的原创性研究成果。饶子和院士是该项目的负责人，他将这一成功喻为我国基础研究一只“报春鸟”。
华人科学家在世界生命科学领域发挥着越来越重要的作用。7月1日在《细胞》上发表的论文，刚好距饶子和1995年以第一作者在《细胞》上发表第一篇论文整整10年，所不同的是，前一项工作是饶子和在英国牛津大学完成的，而后一项工作是他在中国自己的实验室里完成的。
饶子和为这项工作感到骄傲。他说，膜蛋白质的结构解析一直被认为是高难度的工作，线粒体膜蛋白质复合物II是世界上获得的为数不多的膜蛋白质结构中的一员，他们的工作是原汁原味的“中国制造”，这也是我国继去年中国科学院生物物理所获得的捕光蛋白复合物II之后的第二个膜蛋白质，标志着我国的结构生物学研究进入了世界先进之列。
一个与呼吸密切相关的膜蛋白质
有氧呼吸是动物和植物进行呼吸作用的主要形式，它是指细胞在氧的参与下，通过酶的催化作用将糖类等有机物彻底氧化分解，产生出二氧化碳和水，同时释放出大量能量的过程。线粒体则是为细胞提供能量的“动力工厂”，其中，氧化过程由线粒体内膜上的4个呼吸链膜蛋白复合物(简称复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、和IV)来完成。结构决定功能，从20世纪50年代开始，关于这4个膜蛋白复合物的结构解析成为生物学界的热点和焦点，众多的研究小组都在努力，但迄今为止，美国、日本的科学家分别解析了线粒体膜蛋白复合物Ⅲ和复合物Ⅳ的晶体结构，而复合物Ⅰ、Ⅱ的精细结构却是个谜。
中科院生物物理所研究员徐建兴长期从事线粒体功能研究，2002年初他希望与饶子和进行与呼吸相关的膜蛋白复合物Ⅱ的晶体结构合作研究。饶子和觉得这一项目很有意思，值得一试，便将这一课题安排给他的博士研究生孙飞等人来做。他们尝试利用猪心做原材料提取膜蛋白复合物Ⅱ，开展结晶的探索。可是两年过去了，还没有得到进展。饶子和鼓励学生说：做研究往往就是将今天不可能的事情变成明天可能的事情，要坚持不懈。
2003年初，饶子和被中国科学院任命为生物物理所所长，客观上大大地促进了清华大学结构生物学实验室和生物物理所生物大分子国家重点实验室研究力量的结合。团结就是力量。他们做了大量实验，不断地试不同的方法。在历经晶体的培养、晶体质量优化、高分辨率数据收集、相位解析、电子密度图解释及结构修正等数“关”之后，终于完成了这一由四种不同蛋白质组成的膜蛋白复合体的精细结构测定，这个如鲜花般盛开的q形结构，是世界上首次成功解析出的由四种不同蛋白质组成的线粒体复合物Ⅱ膜蛋白的精细三维结构，线粒体复合物Ⅱ因此成为世界上为数不多获得结构的膜蛋白“家族”中的一员。
研究人员还发现该复合物尾部分布了5个带电氨基酸和两个极性氨基酸，由此确定该复合物是一个跨膜蛋白质复合物，而不是教科书中描述的“外周膜蛋白”。
人类的许多疾病如嗜铬细胞瘤、副神经节瘤和李氏症等多表现为氧自由基引起的神经性紊乱，而氧自由基的产生与电子在线粒体复合物Ⅱ中传递的泄漏有关。专家认为，线粒体复合物Ⅱ结构的解析为研究与该复合物相关的人类线粒体疾病提供了一个真实可靠的模型。
饶子和说，这一发现是在我国蛋白质结晶体学40余年研究积累的基础上完成的，也是国家近年来对基础研究稳定支持的结果。
“胰岛素晶体最好的电子密度图在北京，不在牛津”
英国女化学家多萝西·霍奇金（Dorothy Hodgkin）在20世纪30年代初通过X射线发现胃蛋白酶拥有完美的晶体，这个里程碑式的发现开启了生物结晶学研究的时代。霍奇金1949年测定出了青霉素的结构，1957年又测定出了维生素B12的结构，并因此获得1964年诺贝尔化学奖。霍奇金热情地支持、帮助中国的科学研究，我国从事胰岛素研究的几位重要科学家如廖鸿英、唐有祺和梁栋材等曾先后在牛津大学她的实验室工作，受到过她的悉心指导。
20世纪早期，我国只有在国外做过X射线研究的胡复刚、叶企孙和吴有训等少数几位物理家认识到X射线晶体学的重要性。1965年，我国科学家首次成功合成结晶牛胰岛素，中国科学院和教育部决定以此为契机，在我国开展蛋白质晶体学研究，中科院生物物理所梁栋材、林政炯、王家槐，中科院物理所的李鹏飞、范海福、戴金壁，以及北京大学的唐有祺、顾孝诚等参加了合作，于1971年和1972年分别得到分辨率为2.5埃和1.8埃的晶体测定。霍奇金首先在国际上公布中国科学家解析出牛胰岛素结构，1972年她在日本东京举行的国际晶体学大会上宣布：“中国蛋白质晶体学研究水平和世界发达国家一样高！胰岛素晶体最好的电子密度图在北京，不在牛津。”1975年，她在英国《自然》杂志上发表了一篇题为《中国的胰岛素研究》的文章，文中写道：“北京小组这张分辨率为1.8埃的图是迄今为止最精确的……今后可能长时间一直如此。”在她的积极推动下，中国国家晶体学会在1978年加入国际晶体学会。
继胰岛素晶体结构成功解析之后，中国科学院着手对天花粉蛋白质晶体结构进行研究。天花粉是我国一种宝贵的医药财富。中科院生物物理所、福建物质结构研究所和上海有机化学研究所等合作，在1978年5月完成低分辨率和2.6埃分辨率的天花粉晶体结构测定，建立了国际上第一个核糖体失活蛋白分子模型。之后，我国的蛋白质晶体学发展进入一个略为平稳的时期。
一脉相承 在积累中突破
1976年，作为中国科技大学生物物理专业的学生，饶子和到生物物理所当时最活跃的北京胰岛素结构研究组做论文，这对他来说是一个黄金机会。1979年，他成为梁栋材的开门弟子。在研究生期间，他结识了当时英国皇家学会派遣来跟随梁栋材做博士后的现英国皇家协会会员、牛津大学教授大卫·斯图尔特（David Stuart），两人常常共同熬夜，一道在夜晚上机解析结构。这一因缘促使饶子和在1989年获得澳大利亚墨尔本大学的博士学位，后来到英国牛津大学与Stuart教授工作了8年之久。
饶子和在牛津大学做出了若干实质性的工作，较为重要的是测定出艾滋病病毒基质抗原的晶体结构，《自然》杂志的编辑称这是在世界上“首次揭示了艾滋病病毒分子的装配模型，为抗艾滋病毒药物研究提供了一个平台”。在学术上取得一些成绩后，他萌发了回国的愿望。1995年，他起草了《发展我国结构生物学的建议》，转交给国内有关部门，并表达了回国发展的想法。1996年夏天，清华大学王大中校长访问英国，批准了饶子和《发展我国结构生物学 建立清华大学结构生物学实验室》的报告，并决定投入400万元人民币购置包括一套X-光射线衍射装置在内的先进实验室设备。
1996年9月，饶子和在清华大学开始了创建结构生物学实验室的工作，他捕捉到了“科教兴国”、“创建一流大学”的历史机遇，获得了“十五”计划、“985计划”、“973”项目以及多项国家自然科学基金项目的支持。
饶子和在2002年初决定试一试解析呼吸链复合物Ⅱ的结构时，不太确定是否能做出来，或什么时候能做出来，而且知道做不出来的可能性更大。因此，他没有为这一项目申请经费支持。饶子和说：“我们今天的研究成果是在我国前辈生物物理学家多年的工作积累上做出来的，这一成果也证明了我国重视基础研究的战略措施非常奏效，我国今天的基础研究环境能够让科学家敢于挑战难题、潜心努力，做出得到国际学术界认可的优秀工作。”
承前启后搭建国家级蛋白质科学研究平台
人类解析蛋白质结构之谜经过了起步与腾飞的历程。化学家佩鲁兹（Max F. Perutz）用了23年的时间解析第一个血红蛋白质结构，获得了1962年诺贝尔化学奖。饶子和风趣地说，如果在20世纪60年代解析一个蛋白质结构可以获得诺贝尔奖的话，那么，在20世纪70年代解析一个蛋白质结构则可成为轰动世界的新闻；在20世纪80年代解析一个蛋白质结构则可申请到教授的职位；20世纪90年代解析一个蛋白质结构通常可以获得博士学位；而今天，一个博士研究生也许就可解析多个蛋白质结构，但如果没有深入研究其结构与功能的关系，往往不能毕业。
后基因组时代则导致了结构基因组学的崛起。2004年，首届国际结构基因组会在英国亨廷顿举行，会议将结构基因组学定义为：在原子水平上阐明生物体的所有生物大分子的结构特性，主要目的是大规模、高速度地研究蛋白质的三维结构、功能及其间的关系，对象主要是人类基因组序列的表达物。结构生物学家的工作方法从根本上改变了。
中国科学家及时抓住了这一动向。在结构生物学前辈梁栋材先生的推动下，我国于2001年正式启动了结构基因组学研究。梁栋材在中科院生物物理研究所“老骥伏枥”。饶子和将主要精力投入到以生物物理所为依托、搭建国家级蛋白质科学研究平台的大事上。他希望这一平台能促进我国全面进入国际蛋白质科学研究的前沿、培养我国蛋白质科学研究人才、做出一流的研究成果。目前，“中国科学院蛋白质科学研究平台”进入一期运行。
从周一至周五，大部分时间饶子和在生物物理所上班，晚上和周末则回到清华大学的实验室工作。作为所长，他需要以战略科学家的高度领导中科院生物物理所的学科发展；作为研究组组长，他要做好实验室的研究工作。复合物Ⅱ的结构解析成功，最让他高兴的一点是这些工作完全是在自己国家的实验室做出来的，并得到了国际社会的承认。饶子和对未来充满了信心，他说：“毫无疑问，中国蛋白质结构学研究将成为世界蛋白质结构学研究中的一支重要力量。”现在，他的研究小组已经启动了对最后一个呼吸链膜蛋白质复合物Ⅰ的探索。(本报记者 王丹红)
[科学时报]
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