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2005诺贝尔医学奖出炉始末http://www.sciencehuman.com 科学人 网站 2005-10-23 为获得致病证据，科学家自愿吞食细菌——— 每年的10月中旬，总有几位原本只在特定狭窄的科研领域里才为人所知的人，忽然接到一个来自斯德哥尔摩的电话，这是一个改变他们命运的电话，从此之后，他们便拥有了光芒四射的头衔，成为拓展人类知识疆域的英雄先驱，当然这尽管不是诺贝尔奖的全部，但也是其魅力的重要部分。 “埋藏”在肠胃中的诺贝尔奖 澳两科学家获诺贝尔奖今年的10月3日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，将2005年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给两位澳大利亚科学家巴里·马歇尔和罗宾·沃伦，以表彰“他们发现了幽门螺旋杆菌以及这种细菌在胃炎和胃溃疡等疾病中扮演的角色”。罗宾·沃伦，1937年6月11日出生于南澳大利亚州的阿德莱德市。1961年在当地的阿德莱德大学获得学士学位，1962年成为阿德莱德医学与兽医学研究所注册血液病学和临床病理学医师。1967年成为澳大利亚皇家病理学院研究员，1968年出任珀斯皇家医院病理学家。巴里·马歇尔比沃伦年轻14岁，1951年9月30日出生于西澳大利亚州的卡尔古利市。1974年获西澳大利亚大学硕士学位，1986年成为珀斯皇家医院肠胃病学研究人员，1996年成为弗吉尼亚大学内科医学研究教授，1999年担任西澳大利亚大学临床微生物学教授，2003年出任西澳大利亚大学幽门螺旋杆菌实验室首席研究员。发现幽门螺旋杆菌及相关研究，为两位科学家带来了许多荣誉。1994年，两人共同获得沃伦·阿尔佩特奖；1995年，共同获得澳大利亚医学会奖；1997年，共同获得保罗·艾里奇奖。分享今年的诺贝尔生理学或医学奖，为他们的共同成就锦上添花。 新发现颠覆传统认识 幽门螺旋杆菌是人类最古老、也是最亲密的同伴之一，然而科学家却花了一个多世纪才认清它们。早在1875年，德国解剖学家就发现人类的胃粘膜层里存在一种螺旋菌，但因为无法培养出纯系菌株，这项结果就遭到忽视而被遗忘。1979年4月，在澳大利亚珀斯皇家医院工作的沃伦在一份胃粘膜活体标本中，意外地发现一条奇怪的“蓝线”。他用高倍显微镜观察，发现是无数细菌紧粘着胃上皮。这些细菌的身长大约为3微米，宽为0.5微米，身体的一端长有几根长约3－5微米的鞭毛。外形多为弯曲的S形或弧形。当时，他并没有意识到这是一项能够获得诺贝尔奖的重大发现。这些发现令沃伦很兴奋，他觉得这种细菌和胃炎及胃溃疡的关系是很密切的。但除了妻子以外，没人相信他的发现。许多人认为，胃里不可能有细菌，这是标本污染造成的。当时的医学界认为，正常胃是无菌的，因为胃酸会将吞入的细菌迅速杀死。同行的质疑没有动摇沃伦的决心。他决定设计一个对照试验加以证实。沃伦从未接触过临床，想从临床医师那里得到一些在胃镜下看起来是正常的标本谈何容易，没有临床医师的支持，沃伦只好从病理档案中寻找报告为正常的胃活检标本蜡块，看看这些正常胃粘膜有没有这种细菌。研究发现，大部分报告为正常的标本来自胃体，病理变化轻微，相伴的胃窦则表现为活动性胃炎，并且能见到细菌。这种细菌常出现在慢性胃炎标本中，而且近一半胃窦粘膜标本能见到这种细菌，而病理正常的胃窦粘膜绝不会有细菌出现。 合作研究确认神秘细菌 1981年，正当沃伦准备发表自己的发现时，一位年轻人出现了，他就是马歇尔。马歇尔是本院消化科注册医生，需要发表一篇科研论文。由于他对上级医师拟定的课题不感兴趣，有人告诉他一位叫沃伦的病理学家正试图将胃炎归因于细菌感染。马歇尔对沃伦的工作也不感兴趣。不过还好，马歇尔答应给沃伦提供胃粘膜活检标本。按沃伦的要求，活检取自胃窦外观正常的粘膜、一定避开溃疡等明显病变部位。结果证实沃伦的观点，胃炎和感染并非继发于溃疡。从此之后，马歇尔突然对这种细菌表现出极大的兴趣，并把一生的精力都投入到对这种细菌的研究中去。接下来，他们对胃镜检察病人进行正规化的研究。沃伦想从胃炎和消化性溃疡病人的多数胃内镜胃活检标本中分离培养出这种神秘的细菌。沃伦将细菌培养工作交给了马歇尔。由于这种细菌很像弯曲菌，马歇尔就按培养弯曲菌的培养方法，在微氧的条件下培养48小时。遗憾的是，连续培养34个胃活检标本都没发现细菌。到接种培养第35个标本时，一个偶然的机遇来临了！1982年4月西方的复活节，由于节日假期，马歇尔没有在48小时以后去医院观察细菌的生长情况。在5天后复活节假期结束时，马歇尔一上班就惊喜地在培养基上发现了这种细菌。原来幽门螺旋杆菌的最佳培养时间是3-5天，以前没发现幽门螺旋杆菌是因为幽门螺旋杆菌还没长出来就被过早地扔掉了。 以身犯险服食细菌为了获得这种细菌致病的证据，马歇尔和一位名叫莫里斯的医生，自愿进行服食细菌的人体试验。马歇尔的母亲是一位老护士，一周后的一天她忽然发现儿子患上了口臭，原来马歇尔在服食培养的细菌后患上了胃炎。虽然马歇尔很快就痊愈了，但还是被母亲痛骂了一顿。莫里斯就没有马歇尔幸运了，在服食培养的细菌后也发生了胃炎，费了好几年时间才治好。接下来，沃伦和马歇尔又用内窥镜对100例肠胃病病人进行研究。他们发现，所有十二指肠溃疡病人胃内都有这种细菌。沃伦在马歇尔的配合下，最终于1982年确认了这种神秘细菌的存在及其在胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡等疾病中扮演的角色。这个发现十分有趣，但临床医生还是不信服。1984年4月，《柳叶刀》一字不改地发表了马歇尔和沃伦的论文。论文发表后在医学界引起极大反响，全世界掀起了一股研究热潮，并将沃伦和马歇尔发现的这种细菌定名为“幽门螺旋杆菌”。在发现幽门螺旋杆菌及其导致胃炎、胃溃疡与十二指肠溃疡等疾病的机理20多年后，沃伦与马歇尔终于收到了一份迟来的“贺礼”，分享了2005年诺贝尔生理学或医学奖。正如评委会在颁奖公报中所说，“这一发现大幅提高了胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡患者彻底治愈的机会，从而提高了病人的生活质量。”毫不夸张地说，幽门螺旋杆菌的发现，开辟了人类消化道疾病研究的新纪元。 幽门螺旋杆菌是导致胃病的元凶 幽门螺旋杆菌对人类“情有独钟” 幽门螺旋杆菌是一种革兰阴性杆菌，对人类“情有独钟”，是目前所知能够在人的胃中生存的惟一微生物种类。幽门螺旋杆菌外形常常为S形或弧形弯曲，菌体长为3微米，宽为0.5微米；菌体一端长有2－6根长约3－5微米的鞭毛，可以使细菌方便地穿过胃粘膜而定居至胃上皮细胞，又能产生大量尿素酶，分解尿素在菌体周围形成一股碱性的“氨云”，可以抵抗胃中的酸性环境，免受胃酸杀死。幽门螺旋杆菌在世界不同种族、不同地区的人群中均有感染，可以说是成年人中最广泛的慢性细菌性感染。总的趋势是：幽门螺旋杆菌感染率随年龄增加而上升，发展中国家约为80%，发达国家约为40%，男性略高于女性。我国的感染年龄早于发达国家20年左右，20岁-40岁感染率为45.4%-63.6%,70岁以上高达78.9%。另外，我国北方地区的感染率高于南方地区。幽门螺旋杆菌的主要传播途径是人与人的直接或间接接触。这种病原菌是通过人群的消化道。我国是幽门螺旋杆菌高感染国家，可能与共用食具而经“口口”传播有关。科学家研究幽门螺旋杆菌基因组后发现，从不同人身上分离出来的菌株，具有高度的差异性。单是在同一个人的胃里，就可能找到多种菌株。虽然这些菌株的外表相同，它们的遗传密码却有极大的差异。研究人员已定出了两个幽门螺旋杆菌菌株的基因组DNA序列：两者皆有一个小型染色体，由将近170万个核苷酸组成，约有1550个基因。惊人的是，这两株幽门螺旋杆菌的基因组中，有6%的基因是各菌株所独有的。同一物种里存在这样高的差异度非常罕见。要知道，人类和黑猩猩是两个不同的物种，两者的遗传差异只有1%，其余99%的序列是一样的。和幽门螺旋杆菌菌株间的变异相比，人类和黑猩猩遗传差异真是小巫见大巫。幽门螺旋杆菌基因组的高度变异，显示这种细菌不是历史悠久，就是没有一种特别的变异型最能适应人类胃里的环境，进而取代其他菌株。事实上，上述两个说法都对。德国柏林生物学研究所的阿奇特曼和他们的同事合作，发现所有现代幽门螺旋杆菌的菌株，都可以追溯到5个古老的族群。其中两个来自非洲，两个源自欧亚西部和中部，一个来自东亚。幽门螺旋杆菌的遗传变异，可以用来追溯人类过去6万年来的迁徙和定居模式。 没有幽门螺旋杆菌就没有溃疡 自从发现幽门螺旋杆菌之后，幽门螺旋杆菌的研究一直是消化领域内的热门课题。有关幽门螺旋杆菌与胃肠道疾病之间的关系受到消化和微生物学家的极大关注。大量研究表明，67%-80%的胃溃疡和95%的十二指肠溃疡是由幽门螺旋杆菌引起的。有些学者提出“没有幽门螺旋杆菌就没有溃疡，没有幽门螺旋杆菌就没有溃疡的复发”的观点。一般认为，幽门螺旋杆菌感染的临床过程是这样的：幽门螺旋杆菌经口到达胃粘膜后定居感染，经数周或数月引发慢性、浅表性胃炎，数年或数十年后发展成为十二指肠溃疡、胃溃疡、淋巴增生性胃淋巴瘤、慢性萎缩性胃炎等，而后者是导致胃癌最危险的因素。专家们认为，幽门螺旋杆菌感染使患胃癌的危险增加了2.7－12倍，如果没有幽门螺旋杆菌感染，至少有35%-89%的胃癌不会发生。世界卫生组织和美国国立卫生研究院已正式将幽门螺旋杆菌确立为胃癌的首要致癌因子。美国科学家柯佛在1980年发现，幽门螺旋杆菌会让实验室中培养的上皮细胞形成大洞。造成这种现象的物质是“液泡毒素”。液泡毒素除了会让细胞形成液泡外，它还会让胃部抵御感染的白血球丧失活力，减弱对幽门螺旋杆菌的免疫反应。胃里有幽门螺旋杆菌寄居时，幽门螺旋杆菌利用发炎来调节胃里的酸度。当酸度过高不利于幽门螺旋杆菌时，幽门螺旋杆菌就会制造大量的“液泡毒素”，引发发炎反应，进而降低胃里的酸度。20多年来，对幽门螺旋杆菌与临床疾病的关系的研究越来越深入。从基础到临床，从细胞水平进展到分子水平和基因水平，对幽门螺旋杆菌的致病机理以及与临床疾病的关系已越来越明确。目前，已经可以通过抗体试验、内窥镜检查和呼气试验等诊断幽门螺旋杆菌感染。抗生素的治疗方法已被证明能够根治胃溃疡等疾病。马歇尔和沃伦的发现，革命性地改变了世人对胃病的认识，大幅度提高了胃溃疡等患者获得彻底治愈的机会，为改善人类生活质量作出了贡献。 幽门螺旋杆菌面临生存危机科学家渐渐得知幽门螺旋杆菌的重要性时，也同时发现这种细菌的据点正逐渐失守。虽然几乎所有发展中国家的成年人都带有这种微生物，但发达国家的感染率却降低了很多。这样的地理性差异，部分原因可能是过去1个世纪以来欧美和其他发达国家公共卫生的改善。但抗生素的普遍使用，也是造成幽门螺旋杆菌逐渐消失的原因。在不常使用抗生素的发展中国家，10岁以上的孩童70~100%胃里有幽门螺旋杆菌，大部分的人终其一生胃里都有这种细菌。相对地，现在美国出生的小孩不到10%体内有这种微生物，这个差异显示了人类微生物学的一个重大改变。幽门螺旋杆菌的消失会有什么影响呢？如前所述，发达国家的消化性溃疡和胃癌的发病率明显降低。由于这些疾病需要多年的时间才会发展，尤其是胃癌，因此发病率降低的现象实际上会比幽门螺旋杆菌感染率的降低延迟数十年，然而目前下降的情形已相当惊人。1900年时胃癌仍是美国主要的癌症杀手，到了2000年时胃癌发病率和死亡率已降低80%以上，现在已远远落在结肠癌、乳癌和肺癌之后。而且有充足的证据显示，幽门螺旋杆菌的持续灭绝，在胃癌发病率降低的现象中扮演了重要的角色，这是个好消息。坏消息也有。当幽门螺旋杆菌节节败退时，食道癌却有激增现象。70年代初起，美国、英国、瑞典、澳洲的流行病学家都注意到食道癌病例的激增，这是一种发生在胃部上方的食道内壁、极具侵略性的癌症。在美国，食道癌的发生率一年增加7~9%，使它成为美国成长最快的癌症。这些疾病的出现，正好是在幽门螺旋杆菌逐渐消失之际，不禁让人怀疑两者间是否有关联。最近几年来，有越来越多的研究支持，寄居胃部的幽门螺旋杆菌对食道的保护比较强。感染了幽门螺旋杆菌菌株的人，下食道与胃最靠近食道的部位发展出腺癌的风险显著降低。这些发现具有重要意义。此外，研究幽门螺旋杆菌将可协助我们了解其他寄居在人体内的微生物，以及人类和微生物发展出如此密切关系的进化过程。 [北京科技报]
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