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中国科学家屠呦呦首获国际医学大奖拉斯克奖


http://www.sciencehuman.com   科学人  网站 2011-09-24

 

中国科学家首获国际医学大奖拉斯克奖

  新华网纽约9月23日电(记者任海军)国际医学大奖——美国拉斯克奖23日将其2011年临床研究奖授予中国中医科学院终身研究员屠呦呦,以表彰她“发现了青蒿素——一种治疗疟疾的药物,在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命”。这是中国科学家首次获得拉斯克奖。

  拉斯克奖评审委员会认为,屠呦呦教授领导的团队将一种古老的中医疗法转化为最强有力的抗疟疾药,使现代技术与传统中医师们留下的遗产相结合,将其中最宝贵的内容带入21世纪。

  “在人类的药物史上,我们如此庆祝一项能缓解数亿人疼痛和压力、并挽救上百个国家数百万人生命的发现的机会并不常有,”斯坦福大学教授、拉斯克奖评审委员会成员露西·夏皮罗在讲述青蒿素发现的意义时说。夏皮罗表示,青蒿素这一高效抗疟药的发现很大程度上归因于屠呦呦及其团队的“洞察力、视野和顽强信念”,屠教授的工作为世界提供了过去半个世纪里最重要的药物干预方案。

  在发表获奖感言时,屠呦呦衷心感谢为青蒿素的发现和应用作出重要贡献的同事。她表示,青蒿素的发现是中国传统医学给人类的一份礼物,传统中医药多年来一直服务中国和亚洲人民,开发传统医药,必将给世界带来更多的治疗药物。她呼吁开展全球性合作,使中医药和其他传统医药更好地造福人类健康。

  上世纪六、七十年代,在科研条件极为艰苦的环境下,屠呦呦团队与国内其他机构合作,经过艰苦卓绝的努力并从《肘后备急方》等中医古典文献中获取灵感,先驱性地发现了青蒿素,开创了疟疾治疗新方法,世界数亿人因此受益。目前,一种以青蒿素为基础的复方药物已经成为疟疾的标准治疗方案,世界卫生组织将青蒿素和相关药剂列入其“基本药品”目录。

  “屠教授的成就是所有传染病领域最重要的成就之一,屠教授作出了主要贡献,值得获奖,”美国国家过敏和传染病研究所所长安东尼·福奇在出席颁奖仪式时对新华社记者说,“这也是中国传统医药可以引导发现青蒿素这样有用化合物的好例子。”

  拉斯克奖由有“现代广告之父”之称的美国广告经理人阿尔伯特·拉斯克和夫人玛丽·拉斯克于1946年创立,以表彰在医学研究领域作出突出贡献的在世科学家、医学研究者和公共服务人员或机构。自创立以来,共有300多位科学家获奖,其中80位最后获诺贝尔奖。拉斯克奖素有“美国诺贝尔奖”之称。

   [新华网]

我国药学家屠呦呦获国际医学大奖 本人仍非院士

  从中医古籍中获得灵感 在808味中药里提取青蒿素 拯救数百万生命 屠呦呦今晨纽约领“美国诺奖” 获世界卫生组织盛赞中药所书记称其理应得诺奖 目前仍是“三无教授”

  北京时间今晨2点,81岁的中国药理学家屠呦呦缓缓走上2011年度拉斯克临床医学奖的领奖台,这是迄今为止中国生物医学界获得的世界级最高奖项。

  斯坦福大学教授、拉斯克奖评审委员露西·夏皮罗在为屠呦呦致颁奖词时说:“屠呦呦的这一发现,缓解了亿万人的疼痛和苦恼,在100多个国家拯救了无数人的生命,尤其是儿童的生命。”

  屠呦呦的科研成果也在同一时间受到了美国《纽约时报》等主流媒体的高度评价。但与此同时,关于为何屠呦呦取得了如此高的成就却无奈仍是“三无教授”的声音,也引发了科学界关于学术评价体制的讨论。对此,中国科协主席韩启德表示,学术评价不是记工分,评定需要更加公开、透明。

  高度评价

  拉斯克基金:她的发现拯救了数百万生命

  颁奖词称,青蒿素在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命。

  据世卫组织最新的2009年统计数据,世界上约有2.5亿人感染疟疾,将近100万人因感染疟原虫而死亡,如果没有屠呦呦发现的青蒿素,那么2.5亿疟疾感染者中将有更多的人无法幸存下来。

  拉斯克基金媒体负责人今晨接受本报记者连线时评价称:“屠呦呦教授是一个很优雅的人,总是保持笑容。她领导的团队将一种古老的中医疗法转化为最强有力的抗疟疾药,使现代技术与传统中医师们留下的遗产相结合,将其中最宝贵的内容带入21世纪。”

  美国主流媒体纷纷对屠呦呦的研究成果予以高度评价。《纽约时报》援引世界卫生组织的评论说,这种药物是消灭这种疾病的“首要疗法”。

  发现历程

  从古籍获灵感808味中药里提取青蒿素

  颁奖词提到,尽管成药是在上世纪六七十年代,但是早在公元340年,东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急方》一书中已经首次描述了青蒿的抗疟功能。

  1971年下半年,屠呦呦从《肘后备急方·治寒热诸疟方》中“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”的记载中受到启发,认为温度高可能对青蒿有效成分造成影响而影响疗效,便由用乙醇提取改为用沸点比乙醇低的乙醚提取。

  屠呦呦课题组搜集了808味可能抗疟的中药,1971年10月4日,经历了多次失败后,在实验室里,屠呦呦终于成功提取到青蒿中性提取物,获得对鼠疟、猴疟疟原虫100%的抑制率。

  美国期刊杂志《细胞》称,在基础生物医学领域,许多重大发现的价值和效益并不在短期内显而易见。但也有少数,它们的诞生对人类健康的改善所起的作用和意义是立竿见影的。由屠呦呦和她的同事们一起研发的抗疟疾药物青蒿素就是这样的一个例子。

  亲历者说

  屠呦呦:“当时自己都怀疑路子是不是走对了”

  近日,屠呦呦接受了美国《临床研究期刊》的专访,她表示,在经过了那么多次的失败之后,当时自己都怀疑路子是不是走对了,当发现青蒿素正是疟疾克星的时候,那种激动的心情也是难以表述的。

  屠呦呦称,自己对获得2011年拉斯克奖深感荣幸,自己只是一个普通的植物化学研究人员,但作为一个在中国医药学宝库中有所发现,并为国际科学界所认可的中国科学家,她为此感到自豪。

  诺贝尔医学奖得主约瑟夫·戈尔斯坦曾说,“生物医学的发展主要通过两种不同的途径,一是发现,二是发明创造。”屠呦呦表示,“很荣幸,这两条路我都走了”。

  “三无”教授

  成就堪比袁隆平她却连院士都不是

  然而距离诺贝尔奖仅一步之遥、有希望实现国人共同梦想的屠呦呦,在国内却不是“学术明星”。屠呦呦在中国科学界并未获得最大肯定,连院士都不是。她的履历中除了发现青蒿素之外,关于她的介绍很平凡,但是她的成就却与袁隆平的水稻一样获得世界承认。

  有学者指出,这是反思中国学术体制的最佳样本。“院士评选规则是否存在问题?中国投入的科研经费已增加,成果却不尽如人意,是否合理也值得探讨。”这位学者撰文称。

  有网友评价称,“如果不是拉斯克奖,我们这些老百姓根本就不知道屠呦呦这个既无博士学位、也无海外留学背景、头顶上更无中国两院院士桂冠,在中国科技界默默无闻的‘三无’教授!”

  学术评价不是记工分需更公开透明

  在刚刚结束的中国科协年会上,屠呦呦获奖也引发科学界关于科技奖励和学术评价体制的讨论。

  中国科协主席韩启德在开幕式上表示,青蒿素的发明,一直是我国引以为豪的科技成果,但仅仅由于难以确定成果归属而一直没有得到足够的表彰和奖励,其中折射出的不少问题值得深思。

  韩启德认为,学术评价不能简单采用像记工分那样的方法,而要以质量为准,要避免采用单一标准。同时,质量的评定需要专家花更大工夫,需要更加公开、透明,在重大成果和重大项目评定时,是否采用专家实名制为好,值得考虑。

  中药所书记:她的成果理应得诺奖

  今天上午,中国中医科学院中药研究所书记周兴接受了记者采访,不过就如屠呦呦和中药所在获奖消息公布后一直很低调一样,他向屠呦呦表示祝贺,屠呦呦获得拉斯克奖,不仅是中药所和中医科学院的光荣,也是中国人的光荣,对中医药工作者来说是一个鼓舞。

  作为中药所的领导,又是与屠呦呦教授共事十余年的同事,周兴认为,中国人发明的青蒿素造福于全世界几百万人,这一成果产生两三位院士都不为过,也应理所当然地获得诺奖。

  周兴说,从1969年到现在,屠呦呦一直坚持不懈地进行着青蒿素的研究,当时研发过程中屠教授的肝脏受到毒气损害,但现在依然工作在一线,“她对事业的执著追求精神值得学习。”

  多知道点儿

  拉斯克奖于1946年创立,以表彰在医学研究领域作出突出贡献的在世科学家、医学研究者和公共服务人员或机构。

  迄今为止,共有超过300人次获得拉斯克奖,而其中有80位在后来获得了诺贝尔奖,所以该奖项也被看作诺贝尔奖的“风向标”。

  此前有4位华裔科学家和1位中国科学家获得该奖。因对中国征服性病和麻风病作出了突出贡献,马海德于1986年获拉斯克公共服务奖,成为获得该奖的首位中国人。

  记者 尹晓琳 林晨音 孟庆伟

  屠呦呦教授,中国中医科学院终身研究员兼首席研究员,1930年12月出生,浙江省宁波市人。1955年毕业于北京医学院(现为北京大学药学院)。

    [法制晚报]

 

 

 

相关报道

世卫专家:青蒿素类药物是抗击疟疾的“有效武器”

新华网日内瓦9月23日电(记者 王昭)当中国药学家屠呦呦因发现青蒿素而获得美国拉斯克临床研究奖的时候,世界卫生组织全球疟疾项目协调员帕斯卡尔·林瓦尔德23日在日内瓦接受新华社记者专访时表示,青蒿素类药物的问世为人类抗击疟疾的战斗提供了“有效武器”。

林瓦尔德表示,过去10年全球死于疟疾的人数下降了38%,全球43个国家和地区的疟疾发病率和疟疾死亡率都下降了至少一半,这主要得益于全球卫生条件的改善以及早期诊断和治疗水平的提高。

他说,青蒿素能迅速消灭人体内疟原虫,青蒿素及其衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚对脑疟等恶性疟疾有很好的治疗效果,青蒿素类药物可口服、可通过肌肉注射或静脉注射,甚至可制成栓剂,使用简单便捷。但为了防范疟原虫产生抗药性,目前普遍采用青蒿素与其他药物联合使用的复方疗法。

2009年,世卫组织在柬泰边境发现部分疟疾患者体内疟原虫对青蒿素类药物产生抗药性,这引发全球范围内的忧虑,担心疟原虫的抗药性使青蒿素这种抗击疟疾的有效武器失效。为此,世卫组织在疟疾治疗推荐方案中特别提出,要在确诊后节制使用青蒿素复方药物,以免疟原虫增长抗药性。林瓦尔德认为,这从另一个方面说明了青蒿素类药物对全球抗击疟疾的重要作用。

疟疾是与结核病、艾滋病并称的全球最严重传染病之一,以致死率高著称。据世卫组织统计,2008年,全球有2.47亿人感染了疟疾,其中100余万人死亡,大多数生活在热带和亚热带地区。非洲约每30秒就有一个幼儿因疟疾而死亡,而传统的抗疟药物奎宁因疟原虫的抗药性早已失效。

2004年5月,世卫组织正式将青蒿素复方药物列为治疗疟疾的首选药物,从此青蒿素作为“中国神药”在世界各地显示奇效。英国权威医学刊物《柳叶刀》的统计显示,青蒿素复方药物对恶性疟疾的治愈率达到97%,据此,世卫组织当年就要求在疟疾高发的非洲地区采购和分发100万剂青蒿素复方药物,同时不再采购无效药。

“中国神药”给世界抗疟疾事业带来了曙光。世卫组织说,坦桑尼亚、赞比亚等非洲国家近年来疟疾死亡率显著下降,一个重要原因就是广泛分发青蒿素复方药物。仅在赞比亚,由于综合运用杀蚊措施和青蒿素类药物疗法,2008年疟疾致死病例比2000年下降了66%。

据悉,至2009年年底,已有11个非洲国家的青蒿素类药物覆盖率达到100%,另有5个非洲国家覆盖率为50%至100%。而在2005年,仅有5个非洲国家的青蒿素类药物覆盖率为50%至100%。

    [新华网]

 

 

 

相关评论

离诺奖很近,离大师式教育很远

9月19日,中医研究院首席研究员屠呦呦、哈尔滨医科大学第一附属医院张亭栋获葛兰素史克中国研发中心生命科学杰出成就奖。据了解,屠呦呦1930年12月生于浙江宁波,现为中医研究院首席研究员,最早提出用乙醚提取青蒿,对研发青蒿素起到关键作用,从而创制新型抗疟药。此前,她已获拉斯克奖,被称为我国“离诺贝尔奖最近的女人”。(《京华时报》9月20日)

就在数年苦盼却至今一无所获,一些人反过来指责诺奖委员会学术歧视,呼吁国人鄙弃诺奖之时,屠呦呦这个名字尤如平地惊雷,给无数国人以打了鸡血针式的大亢奋。也就是这几天,三次落选中科院院士、与屠呦呦同龄的“杂交稻之父”袁隆平宣布,“百亩片”试验田亩产首次突破900公斤。毫无疑问,对屠呦呦和袁隆平这样的顶尖学术人才,无论怎样的尊重都不过分,但与此同时,不能不面对这样的尴尬:两位耄耋老人在科学道路上的身影备显孤独。

大力培养人才,我们似乎一直以来都在坚持:2011年全国高校应届毕业生为660万人,“十二五”时期应届毕业生年平均规模将达到近700万人;我国科技人员发表的期刊论文数量,已经超过美国,位居世界第一。然而据统计,这些科研论文的平均引用率排在世界100名开外。

学者艾瑞予曾有过如此慨叹,“曾照亮了中国学术天空的那批大学者,竟然都是民国时期的‘出产’,而随着岁月的滚滚向前,他们已经渐次凋零。令今人难堪的是,他们所留下的位置,竟然找不出有谁可以代替,甚至稍稍与之比肩”。尽管81岁的袁隆平依旧雄心万丈,“准备用10年实现亩产1000公斤的梦想”,但是10年之后,谁有能力接过他以及他们手中的重担呢?

今年6月,北京大学校长周其凤曾津津乐道地称,10多年来,北大校友中诞生了79位亿万富豪。这些富豪中,虽然也有一些出类拔萃的人才,但他们能否称得上国际创新界的佼佼者尤其是是否具备突出的原创能力,却很应该存疑。理论上讲,一所大学培养富豪也是其成就之一,无可厚非,但作为国内顶尖大学,如果只能以培养富豪自傲,无法孕育造就大师,这显然是最大的悲哀。 梅贻琦先生曾说过:“大学,非大楼之谓也,乃大师之谓也。”社会上也曾出现过“国学大师”的庞大身影,然而,经不起媒体一番质疑,顿时轰然塌下。种种迹象表明,在这个物质异常丰富发达的时代,大师仍旧极度稀缺。

重塑大师,必首先重塑一个社会的学术精神,重新打造一个推崇学术研究的教育氛围。可以肯定,这个道路曲折而漫长,但大师的孕育与诞生,从来就没有捷径可言。

    [中国青年报]

写在屠呦呦登上“拉斯克奖”领奖台之际

新华网北京9月24日电(“新华视点”记者吕诺、任海军、张严平、郑黎)81岁的中国中医科学院研究员屠呦呦,登上了国际生物医学大奖“拉斯克奖”的领奖台:因为发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物,挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。

2011年度“拉斯克奖”颁奖典礼北京时间24日凌晨在纽约隆重举行。拉斯克基金会将临床医学研究奖授予屠呦呦,以表彰其在治疗疟疾的青蒿素研究中的贡献。这是“拉斯克奖”设立65年来首次颁予中国科学家。

“这是中医中药走向世界的一项荣誉。”屠呦呦说,“它属于科研团队中的每一个人,属于中国科学家群体。”

中医药学的荣光

源远流长的中医药学,攻克了一个世界性健康难题。

疟疾是一种古老而顽固的疾病,传播广泛,致死率高。早在2000多年前,中国的古典医书《黄帝内经》就描述了疟疾的发热、寒战、出汗退热等相关症状。在古希腊和印度,均有对疟疾暴发导致人口减少的记载。

人类与这一痼疾的持久战斗仍在继续。世卫组织2010年12月发布的全球疟疾年度报告显示,就在2009年,全球还有78.1万人死于疟疾。目前最有效的抗疟武器就是青蒿素类药物。这项中国的原创发明,是上世纪六七十年代科研大协作的成果。

发现青蒿素的那一幕,屠呦呦记忆犹新:“太高兴了!面对这个每年几亿人发病、造成大量死亡、几乎无药可治的可怕疾病,全世界都在寻求解决之道。我们到底把问题解决了,千千万万人的生命得以挽救,这是最值得欣慰的事情。青蒿素是属于我们中国的发明成果,而且是从中医药里集成发掘的,是中医药造福人类的体现。我们倍感自豪。”

“在人类的药物史上,我们如此庆祝一项能缓解数亿人疼痛和压力、并挽救上百个国家数百万人生命的发现的机会并不常有。”斯坦福大学教授、拉斯克奖评审委员会成员露西·夏皮罗在讲述青蒿素发现的意义时说,青蒿素这一高效抗疟药的发现归因于屠呦呦及其团队的“洞察力、视野和顽强信念”,为世界提供了过去半个世纪里最重要的药物干预方案。

从药材筛选、有效成分提炼、临床实验、结晶获取、结构分析、人工合成直至新药研发,青蒿素的发现发明过程犹如众多科研人员环环相扣的接力赛,每一棒都功不可没。上世纪六七十年代,科研条件还十分艰苦。在当时大协作的背景下,很多人甚至未能在学术论文中留下名字。他们对科研的这份执著和热情,源自一个朴素的想法:这是国家的需要。

“那时候没有考虑到什么奖。”屠呦呦说,“国家需要做什么,就努力去做好。”

今天,“拉斯克奖”让世界瞩目中国和中医药学。这个旨在表彰医学领域作出突出贡献的科学家、医生和公共服务人员的大奖,是生物医学领域仅次于诺贝尔奖的一项大奖。迄今,300多位获奖者中,有数十人相继获得诺贝尔奖。“拉斯克奖”获奖者一向以美国人为主,屠呦呦是唯一获此殊荣的中国科学家。她认为,这是国际生物医学对中医药学的肯定。

“我要呼吁进一步发掘传统中医药,继承发扬、继承提高、继承创新。”她说,“中医是伟大宝库,对世界人民健康的潜力还有待继续发掘。我们老祖宗替我们保留了很多有益的经验。我们找到青蒿素,解决了全球迫切想解决的问题。类似的传统药还有很多。”

青蒿素的故事

人类对付疟疾的药物,最初并非来自青蒿,而是源于另一种植物——金鸡纳树。

19世纪,法国化学家从金鸡纳树皮中分离出抗疟成分奎宁。随后,科学家人工合成了奎宁,又找到了奎宁替代物——氯喹。氯喹药物一度是抗击疟疾的特效药。

但第二次世界大战结束后,引发疟疾的疟原虫产生了抗药性。20世纪60年代初,疟疾再次肆疟东南亚,疫情难以控制。科学家们开始寻找对付这种疾病的新药。

1967年5月23日,一个集中全国科技力量联合研发抗疟新药的大项目——“523项目”正式启动。漫长的探索中,60多个单位的500名科研人员组成了研发大军,屠呦呦是其中一员。

那是在1969年1月,时年39岁的屠呦呦以中医研究院科研组长的身份加入“523项目”。此前,美国投入巨额资金,筛选出20多万种化合物,但没有找到理想的药物;国内多个省份的科研人员已经筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药,没有令人满意的结果。屠呦呦首先面临的问题,仍是怎么找药。

从系统整理历代医籍入手,她查阅经典医书、地方药志,四处走访老中医,做了2000多张资料卡片,最后整理了一个600多种包括青蒿在内的草药《抗疟单验方集》,供研究者进一步发掘。

1971年,经过反复筛选、试验,屠呦呦领导的研究小组将目光锁定青蒿。

青蒿是一种菊科草本植物,植株有香气,一岁一枯荣。公元340年,东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急方》一书中,描述了青蒿的退热功能;李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。

在众多中草药中,研究小组发现青蒿对疟疾的抑制率相对较高,能达到68%。然而,之后的重复试验中,青蒿的抑制率反而降低了。

“我们祖先早有用青蒿治疗疟疾的经验。我们为什么就做不出来呢?”屠呦呦再次翻阅古代文献寻找答案。《肘后备急方》中的几句话引起了她的注意:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”

绞汁使用的办法,和中药常用的煎熬法不同。这是不是为了避免青蒿的有效成分在高温下被破坏?屠呦呦受到启发,想到用沸点较低的乙醚制取青蒿提取物。

经过190多次失败后,终于,用乙醚制取的191号样品,对鼠虐猴虐的抑制率达到了100%。

1972年3月,屠呦呦在南京召开的“523项目”工作会议上报告了实验结果;1973年初,北京中药研究所拿到青蒿素的结晶。随后,青蒿结晶的抗疟功效在其他地区得到证实。“523项目”办公室将青蒿结晶物命名为青蒿素,作为新药进行研发。

几年后,有机化学家完成了结构测定;1984年,科学家们终于实现了青蒿素的人工合成。

回顾失败与成功交织的曲折探索过程,每一项突破都包含着动人的故事,每一次发现都凝聚着众多科研人员的智慧和心血。曾参加“523项目”的中国科学院院士周维善感叹:“青蒿素系列药物的研制是一个非常复杂的系统工程,有众多研究人员的参与,不是任何一个单位或个人可以包打天下的。”那些知道和不知道姓名的人们,如同“没有花香,没有树高”的小草。他们的贡献,都值得被历史铭记。

“中国小草”的力量和启示

从神奇的小草中提取的青蒿素及其衍生物,对恶性疟疾、脑疟有着强大的治疗效果、挽救了全球尤其是发展中国家数百万人生命的神奇物质,被饱受疟疾之苦的非洲人民称为“中国神药”。

世界卫生组织全球疟疾规划协调员PASCAL RINGWALD23日接受新华社记者专访时表示,过去10年,全球死于疟疾的人数下降了38%,全球43个国家、其中包括11个非洲国家疟疾发病率和疟疾死亡率都下降50%以上。青蒿素类药物的问世,为人类在抗击疟疾的战斗提供了有效武器。

这是植根于中华大地的科研成果。它造福于人类,如今作为传统中医药瑰宝,得到了国际生物医学界的权威肯定。

国家中医药管理局近日发出的贺信说,屠呦呦研究员获得拉斯克临床医学研究奖,充分说明了中医药学是一个伟大的宝库,展示了中医药学的科学价值,体现了我国在生物医学领域的科技创新能力,振奋了广大中医药工作者的精神。

研究青蒿素历史的北京大学生命科学院院长饶毅认为,青蒿素证明了从传统药物获得确定化学成分药物的价值。这能刺激国际医药界用传统药物寻找全新化学结构的药物、发现已有化合物。这也是警醒人们努力确定中药特定化学成分和特定疾病的关系。国内和国际对中药的努力可能将中药带到一个新的时代,挽救更多人的生命。

人们由此赞叹平凡人身上小草一般顽强向上的可贵力量,屠呦呦和其他青蒿素研发人员有才能,但并非天才。他们在艰苦的条件下扎实地工作,获得了重要发现。

全球医生组织执行董事和中国办事处总代表时占祥说:“这也给投入医学研究的后来人一个重要启示,医学研究要耐得住寂寞和漫长的验证历程。能在国内外发表多少学术论文,并不是一个真正优秀的医学工作者追求的终极目标,只有树立朴实的理念——治病救人和从知其然到知所以然的升华,才有可能修成正果。”

屠呦呦的获奖,给中国科学界带来的或许不仅仅是一座奖杯。

     [新华网]

 

 

   

 

 

 

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