投资浩大的癌症基因组计划，能否帮助人类赢得癌症战争？

　　□ 本刊特约作者 江泽淳 周炜 | 文

　　对于年仅23岁的赵小姐来说，患上结肠癌的消息无异于晴天霹雳。

　　赵小姐生活在杭州，有一份不错的工作。从去年下半年开始，宁静的生活被打乱了。她觉得身体有些不舒服，经常便血。有朋友说这可能是痔疮引起的，问题不大，但她总是放心不下。后来，她在网上做了一次健康测试，发现自己的症状与肠癌几乎一模一样，就赶紧去医院检查。结果发现，她已经是降结肠癌中晚期，且癌细胞扩散到了肝脏。传统的癌症治疗没有多大效果，几次化疗下来，她变得更加消瘦。

　　转机与一个叫做K-ras的基因有关。这种基因的突变常常导致细胞癌变，肠癌患者中的突变率则可达到35%左右。负责诊治赵小姐的浙江大学医学院附属第二医院肿瘤中心郑树教授及其同事知道，目前已有针对K-ras的靶向药物西妥昔单抗，但仅适用于该基因没有突变的病人。

　　靶向药物是指将特定基因作为“靶标”、在分子水平上发挥作用的药物。所幸的是，基因检测显示赵小姐体内的K-ras没有发生突变。使用靶向药物以后，癌细胞得到有效控制。

　　今年4月，在切除部分肝脏和肠子、病情好转之后，赵小姐出院了。

　　“人类正在进入利用基因信息治疗癌症的阶段，”郑树对本刊说，“而且做了一些有益的尝试。”

　　包括中国科学家在内，多国科学家正在开展癌症基因组计划，希望寻找基因变异与肿瘤的关系，以帮助人类赢得与癌症的战争。诺贝尔奖得主、DNA双螺旋结构发现者之一詹姆斯•沃森(James Watson)对本刊表示：“在不远的将来，我想我们会对癌症的遗传机理有更深了解，并能针对不同的基因开发出不同的治疗手段。”

　　不再“盲人摸象”

　　与人类基因组计划相类似，2008年启动的国际癌症基因组计划(ICGC)，也是一个由多国科学家参与并分工合作的科研项目，其目标是在2020年前找到所有导致细胞癌变的基因。

　　按照计划，ICGC将协调各国科学家对50种常见癌症进行测序，每一种癌症需要测出500个人的基因组序列，预计总投入将达到10亿美元以上。目前，已由来自11个国家的科学家承诺对20多种癌症进行基因组测序。中国承担了胃癌的部分。这个计划将提供一个数据库，全世界的肿瘤科学家都能共享。

　　在癌症基因组研究中，最活跃的当属英国和美国。去年12月，ICGC的参与单位之一，英国剑桥大学桑格研究所在《自然》杂志刊文宣布完成肺癌、皮肤癌和乳腺癌的全基因组测序。而ICGC的另一个参与方、美国国立癌症研究所负责的癌症基因组图谱计划(TCGA)在3年前启动，其中仅肺癌、脑癌和卵巢癌基因组测序的小规模试验就花去1亿美元，并计划在未来5年内对20多种癌症进行全面测序。

　　在国内，癌症基因组学也迅速成为热门学科。今年1月，“癌症基因组项目”作为科技部高技术发展计划(863计划)专项正式启动，由中国科学院院士、深圳华大基因研究院(下称华大基因)董事长杨焕明担任首席专家。杨焕明也是2003年完成的人类基因组计划中国参与方的主要负责人。

　　同时，在863计划的资助下，中国多家机构共同启动了中国癌症基因组计划(CCGC)，国家将投入3600万元人民币。郑树所在的浙江大学医学院附属第二医院肿瘤中心，也是该计划的参与单位之一，主要承担结直肠癌的基因组学研究。

　　CCGC协调组的徐宁志博士告诉本刊，在国家投入的基础上，华大基因承诺给予1∶1匹配。加上国内其他参与方的资金支持，预计癌症基因组863项目的实际经费将达到1亿元左右。

　　在科学家们看来，癌症基因组计划将对癌症研究和治疗产生不可估量的影响。癌症基因组计划的参与者、北京大学临床肿瘤学院教授吕有勇表示，肿瘤生物学研究长期处于信息收集和知识积累阶段，盲人摸象的历史和现实不断重演，以往的研究多集中于肿瘤相关的某一个基因的突变，获得的知识非常有限，而那些在肿瘤发生发展过程中起到关键性作用的基因变化还不清楚。“因此，要回答基因突变与肿瘤生物学特性的关系这一科学问题，首先需要揭示全部基因变异的规律。”

　　个体化治疗第一步

　　随着技术不断进步，癌症基因组测序本身似乎不是太大的难题。

　　癌症基因组计划的坚定支持者沃森认为，由于技术进步，基因组测序成本不断降低，将大大提高癌症基因组计划的可行性。但他同时强调，完成测序后的分析解读工作更为昂贵和复杂。

　　“现在主流的观点是全基因组测序成本最终可能降低到每人1000美元。如今在美国治一种很普通的病都不止这个价钱了，所以测序成本不应该成为人们考虑的主要因素。”沃森说，“关键问题是，测序出来之后，谁来解读？ 我认为测序的成本相对于分析解读来说，将是微不足道的。”

　　三年前，沃森曾经将自己几乎完整的基因组序列公布在互联网上。当时，测定一个人的全基因组序列成本超过100万美元。

　　正是考虑到分析解读工作的繁复，美国国立癌症研究所去年9月启动了新的项目，计划在未来两年内专门研究TCGA项目中所发现的基因突变对细胞功能的影响。

　　郑树教授也表示，找到致癌相关基因可能只是实现癌症个体化治疗的第一步。她还说，很多基因对肿瘤诊断和治疗可能是没用的，但也有可能找到非常有用的基因，“现在都还是未知数”。

　　此外，很多肿瘤生物学家认为，对于每一种癌症而言，只对500个人进行测序是远远不够的。尤其对那些较为罕见的基因异常，可能1000个个体的样本都无法满足统计学上的要求。“为了攻克每一种癌症，我们可能至少都要测上千到上万个人类个体。”沃森说。

　　郑树称，中国在癌症基因研究方面有很好的先天条件，因为中国病种多、病例多且容易收集，但要做好必须有充足经费的支持。

　　徐宁志则认为，中国虽然有病例多的优势，但想收集并获取符合国际标准、临床资料全面完整和高质量的临床标本，却相当不容易。“原因很简单，目前国内医疗的大环境和体制不利于高水平的临床科学研究开展和进行。”

　　相比之下，美国一些医院和研究机构更为雄心勃勃。美国田纳西州孟菲斯市的圣犹大儿童研究医院最近宣布将对每个入院治疗且一定年龄以上的儿童，进行治疗前的癌细胞基因测序。美国华盛顿大学也宣布了针对600个肿瘤个体的测序计划。

　　无论如何，徐宁志对癌症基因组计划还是颇有信心。他表示：“个人基因组时代即将来临，也应该有可能找到所有致癌相关基因。”

　　利用癌症基因信息来研发中国自己的靶向抗癌药物，也是很多中国科学家的梦想。结肠癌患者赵小姐所使用的进口药物虽然有效，但对于她和很多中国患者来说非常昂贵，一个月的疗程约需9万元。“所以我们要赶快研究，从基因水平认识肿瘤，并在这个基础上诊断和治疗。”郑树说，“也就是要走入癌症的个体化治疗时代。”

　　1971年，美国总统尼克松向癌症宣战，希望在十年内攻克癌症，但未能如愿。“这场战争至今已经进行39年，我乐观地相信，在未来十年内，人类将有办法攻克大多数癌症。”沃森说。