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2012-12-03
新华网上海１２月３日电（记者
张建松）人体免疫系统工作机制复杂而精确、奥秘无穷。中国科学院科学家的一项最新研究，首次发现并证明人体免疫系统内的钙离子能“帮助”Ｔ淋巴细胞清除病原体的新奥秘，国际学术期刊《自然》３日在线发表了相关研究论文。
据这项研究负责人、中国科学院生物化学与细胞生物学研究所研究员许琛琦介绍，Ｔ淋巴细胞（简称Ｔ细胞）是人体免疫系统一种关键的功能细胞，与肿瘤、艾滋病、免疫缺陷症、自身免疫病等多种疾病直接相关，艾滋病毒正是通过感染Ｔ细胞从而破坏人的免疫系统使人致病。
Ｔ细胞发挥功能的基础是识别外来的抗原，这项功能由Ｔ细胞抗原受体（ＴＣＲ）来行使。每一个Ｔ细胞表面都有几千个ＴＣＲ，像哨兵一样担任警戒任务，随时对抗入侵的病原体。ＴＣＲ周围是脂质分子，它们通过静电力将ＴＣＲ的活化位点屏蔽起来，保证它们在没有抗原的时候不会活化，接受抗原刺激后则快速活化，由此调控着“哨兵”的战斗力。
钙离子是人体内必需的金属离子，除了组成骨骼和牙齿外，还在细胞内担任了非常重要的“信号使者”角色。许琛琦通过生物化学、生物物理、免疫学等多种技术手段研究发现，Ｔ细胞被抗原活化后，细胞外的钙离子会通过钙离子通道流入细胞内，细胞内钙离子浓度就会在数秒之内提高１０倍，并维持几个小时。
进一步研究发现，这些钙离子能够直接结合ＴＣＲ周围的脂质分子，中和它们的负电荷，从而解除脂质分子对ＴＣＲ活化位点的屏蔽，帮助ＴＣＲ活化，将比较弱的抗原刺激信号放大，使得Ｔ细胞获得完全的效应功能。这种机制大大提高了Ｔ细胞对抗原的敏感性。
美国科学院院士、斯坦福大学医学院免疫、移植与感染研究所所长马克·戴维斯认为，许琛琦的这项研究工作“非常漂亮并令人激动”，揭示了钙离子对ＴＣＲ活化及其Ｔ细胞生理功能的重要作用，解决了Ｔ细胞活化的一个关键性问题。
中科院上海巴斯德所所长孙兵认为，钙信号通路是多种疾病潜在的药物靶点，这项研究成果对治疗多种与Ｔ细胞相关的疾病具有很好的指导意义。
许琛琦的这项研究与中科院强磁场科学中心王俊峰研究组共同完成，清华大学刘万里研究组也参与了合作研究。
[新华网]
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科学家揭示免疫蛋白酶体的晶体结构
近日，一个由德国和瑞士科学家组成的科研小组首次揭示了免疫蛋白酶体（immunoproteasome）的晶体结构，给出了针对糖尿病、类风湿性关节炎或多发性硬化症等疾病的药物研发的关键线索，在自身免疫性疾病研究中取得突破性进展。相关研究结果发表在2月17日的《细胞》杂志上。
蛋白酶体是一种圆柱形蛋白复合物，它可将不再需要的蛋白质切分成小片段，使它们与主要组织相容性复合体（MHC-I）受体结合。正常情况下，免疫系统会把这些被降解的蛋白质片段当作“异物”来消灭，但在很多类型的癌症和自身免疫性疾病中，如风湿、Ⅰ型糖尿病和多发性硬化症等，这一清除异物的过程被破坏。而限制免疫蛋白酶体就可以减少蛋白质片段这些“异物”的形成，从而重新建立正确的平衡来治疗疾病。
以前的抑制剂只能基于肽类似物而产生，这些药物的缺点是它们在体内易被迅速降解。为了研发不基于肽类似物的更有效抑制剂，对于免疫蛋白酶体晶体结构特别是其结合位点的认识就显得非常重要。
现在，德国康斯坦茨大学的免疫学教授，同时也是瑞士图尔高生物技术研究所（BITg）主任的马库斯·格林特瑞普和慕尼黑工业大学（TUM）的化学教授迈克尔·格罗尔领导的研究小组成功使老鼠的免疫蛋白酶体结晶，并利用瑞士保罗谢勒研究所（PSI）的瑞士同步辐射光源（SLS）的X射线确定了免疫蛋白酶体的晶体结构，在自身免疫性疾病的研究中迈出了意义深远的一步。
研究人员进一步找到一种很有前途的蛋白酶抑制剂，它的活性成分是PR-957（ONX
0914），其特别之处在于只抑制免疫蛋白酶体，不抑制与免疫蛋白酶体有几乎相同氨基酸序列的组成型蛋白酶体。研究人员发现，这两种蛋白酶体只是在蛋白酶体空腔内的蛋氨酸周围有微小差异，正是这微小差异使得免疫蛋白酶体的氨基酸和正常蛋白酶体旋转得不一样。它扩大了免疫蛋白酶体的空腔，使较大的氨基酸片段能够进入，并与抑制剂结合。而组成型蛋白酶体的空腔小，作用物质不适合进去。
未来借助免疫蛋白酶体精确结构新发现的帮助，科学家们可以研发专门抑制免疫蛋白酶体而不影响组成型蛋白酶体的新药物。格罗尔教授说，“我们现在首次能够在原子水平上观察，抑制剂如何以及在何处攻击这两种类型的蛋白酶体。在此基础上，我们可以开发出新的、更精确的抑制剂，这是一个很大进步。”
免疫蛋白酶体的晶体结构一经揭示，一种很有前途的蛋白酶体抑制剂便应运而生。这种蛋白酶体抑制剂对于人工培养的细胞具有有效的抗肿瘤活性，通过降解受调控的促生长细胞周期蛋白来诱导肿瘤细胞的凋亡。这种可以选择性地诱导肿瘤细胞凋亡的方法在动物模型以及人体试验中都非常有效。不仅如此，将蛋白酶体抑制剂应用于自体免疫性疾病也大有前景，一种新的、更精确的抑制剂或许就在前方。（本报柏林2月22日电
记者李山）
[科技日报]
