http://www.sciencehuman.com 科学人 网站 2015-03-31
由于癫痫发作的基本表现是神经元放电失控，基础是神经元兴奋性增加，过去治疗的策略就是直接抑制神经元放电，但利用这一策略的药物总存在一定比例难以治疗的患者。其实神经元兴奋性增强才是基础，历史上曾经有通过生酮饮食治疗癫痫的成功方法，最近研究发现这种方法确实能对难治性癫痫有效，日本科学家沿着这个思路，希望能找到这种方法有效的根源，从代谢角度寻找抗癫痫药，或许能成为将来药物开发的新策略。最近在《科学》发表了他们围绕乳酸脱氢酶和癫痫的研究论文。
抗癫痫药物的作用主要是抑制神经元放电，有两种方式，通过阻断离子通道抑制产生动作电位，或抑制神经递质受体控制神经冲动跨细胞传递。第1代抗癫痫药的典型代表是GABAA型受体调节剂苯巴比妥和钠离子通道拮抗剂苯妥英。第2和3代抗癫痫药仍然是神经元上的离子通道抑制剂。最新《科学》杂志将治疗癫痫的概念进行了拓展，认为可以对胶质细胞代谢调节治疗癫痫。这是一个大胆的思路。
癫痫时患者中枢神经发生额外异常放电，提示神经元存在是过度或不符规范地兴奋。但有大量证据发现，非兴奋性细胞如星形胶质细胞和免疫细胞也参与癫痫形成的病理过程，这些细胞的重要性远比原来预期大的多。最新研究Sada等指出，癫痫更像是一种能量代谢性疾病，而不只是神经兴奋紊乱，这意味着应对非兴奋细胞或者成为治疗该疾病的重要靶点。
这种思路也并非突发奇想，一种被称为生酮饮食治疗难治性癫痫的研究在现代抗癫痫药物出现前就被临床使用，所谓生酮饮食，就是主要由多脂肪少碳水化合物组成的饮食，因为这种饮食会诱导体内产生大量酮体，所以被称为生酮饮食。由于临床上抗癫痫药物无法获得全部有效的治疗效果，导致出现一些难治性癫痫患者，一些临床医生将这些难治性癫痫试用传统的生酮饮食治疗，结果获得成功。生酮饮食治疗的成功提示，能量代谢过程可能在癫痫发生过程中具有重要地位。也推动了学者对非兴奋神经组织细胞的重视，因为这些细胞在中枢神经系统的能量代谢中具有更重要地位。甚至有学者将癫痫作为糖尿病的一种，被称为三型糖尿病。降低血糖水平也确实能治疗癫痫。
乳酸脱氢酶是神经元和星形胶质细胞之间能量代谢的关键酶，Sada等研究发现，抑制乳酸脱氢酶能阻断体外培养的神经元兴奋（一种体外惊厥模型），也能抑制动物惊厥的发生。虽然乳酸脱氢酶的底物很多，但作者最关注（开始猜测了）的是乳酸（乳酸脱氢酶名字就容易让人这样思考）。中枢神经组织中，星形胶质细胞负责制造乳酸，然后经过乳酸穿梭机制转运到临近神经元，然后在这里被代谢产生能量。这种过程在神经元需要大量能量时如惊厥过程中是重要的代谢方式。这种代谢模式分别在神经元单细胞、神经元和胶质细胞共同培养体系，以及在小鼠癫痫模型中分别被研究确认。动物实验在癫痫治疗研究中十分关键，因为许多在体外能抑制神经元兴奋性的方法，当动物出现神经基因表达、神经回路、胶质细胞、血管和炎症等因素变化时，可能会出现治疗无效的情况，这类似难治性癫痫的情况。
Sada等发现，至少目前临床上正在使用的一种抗癫痫药物stiripentol司替戊醇具有部分抑制乳酸脱氢酶的作用。这一发现也让人联想起是否其他抗癫痫药物的中枢代谢效应。这一思路很有吸引力，因为许多抗癫痫药物的作用机制都没有完全解释清楚（精确机制从不是药物应用的前提），或可通过大多数配体和电压门控离子通道对代谢产生调节。作者对神经元上ATP依赖的钾离子通道KATP对乳酸脱氢酶的抑制作用进行了研究。这也符合生酮饮食的作用靶点可能是这些离子通道的观点。KATP离子通道激活后，神经细胞膜出现超极化，可导致神经细胞兴奋性下降。
Sada等的这些发现不可能立刻用于临床，有更多问题需要进一步研究，例如关于乳酸脱氢酶活性对代谢的作用，甚至与正常神经细胞功能的关系等，都是非常复杂的。癫痫时大脑的代谢可能更为复杂。
星形胶质细胞在癫痫时往往被激活，这是对脑组织损伤的典型反应。但并不是所有星形胶质细胞都发生改变，这导致大脑不同区域的代谢特点发生区域化改变，不同典型类型产生的改变不同。实际上，生酮饮食的有效性存在很大差异，大脑结构的变化可能是其中一种原因。Sada提出，抑制乳酸脱氢酶能引起多种长投射神经细胞出现超极化，因此抑制乳酸脱氢酶的方法能对不同脑区产生效应。不过，抑制乳酸脱氢酶对GABA能神经元没有作用，这说明产生癫痫放电细胞是主神经细胞，而对主神经元有抑制作用的中间神经元则并不重要。
降低培养神经元丙酮酸水平能引起乳酸发生脱氢，这能抑制神经元放电。但是过去研究发现，提高内源性丙酮酸水平对许多损伤有保护作用。这提示，乳酸脱氢酶抑制虽然可能具有治疗潜力，但是这种效果需要考虑不同细胞类型和不同部位的差异。或者特异性调控神经特异性乳酸脱氢酶1可能是不错的选择。
在实验中，动物短时间使用stiripentol可产生显著的乳酸脱氢酶抑制，但不等于长期使用也同样有这一效应。这一研究需要回答的问题确实很多，但让人们将癫痫治疗转向关注星形角质细胞和代谢通路的研究是值得鼓励的。死马当活马医吧！
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来自日本冈山大学的研究人员利用一种用于治疗癫痫的膳食操控系统，发现了一种能靶向大脑中特定代谢通路的药物，这种药物能抑制抗药的小鼠癫痫模型中的癫痫发作。这一研究成果公布在3月20日的Science杂志上，同期Science杂志上也发表了题为“Metabolic control of epilepsy”的评论性文章。
领导这一研究的是冈山大学Tsuyoshi Inoue博士，Inoue博士主要研究领域为晶体结构生物学，目前已经发表200多篇学术论文，被引次800。
全球有大约5000万癫痫患者，不过药物对其中多达三成的人不起作用。其他的治疗方法包括通过手术去除引起癫痫发作的脑部组织，或者采取电刺激疗法。癫痫有多种类型，都与神经细胞过度兴奋有关，因此解析这种疾病在大脑中发生的变化具有重要意义。
在这篇文章中，研究人员利用一种与传统靶向神经元的方法，也许能研发出更有效的抗癫痫药物。针对高脂肪低碳水化合物膳食控制（也称为生酮饮食），研究人员深入探讨了这一过程中大脑神经元的变化，结果发现星形胶质细胞神经元中乳酸穿梭(astrocyte-neuron lactate shuttle)的代谢途径中有一种分子，称为乳酸脱氢酶（LDH）能调控大脑的兴奋性。
当研究人员抑制小鼠癫痫模型中的LDH的时候，就会发现这种分子能超极化神经元，并且抑制啮齿类动物的癫痫发作。之后研究人员又检测 20 种抗癫痫药物，结果发现只有一个称为 stiripentol的药物能在一定程度抑制乳酸脱氢酶。
通过更进一步的实验，研究人员还发现了 stiripentol的一个亚结构：异黄樟素（isosafrole），似乎能抑制乳酸生产本身。由此研究人员指出，这一发现表明这种 stiripentol等衍生物也许能促进抗药性癫痫病的治疗。
除此之外，另外一组研究人员也针对出现在一些注射了麻疹、腮腺炎和风疹（MMR）疫苗的孩童身上的罕见癫痫进行了研究。
在注射了那些从毒性已被降低的活体病毒研制出来的疫苗比如MMR疫苗后，发烧是一种常见反应。在一些罕见病例中，这类疫苗会导致与发烧有关的癫痫的产生，这类癫痫被称为热性惊厥，持续时间一般为1到2分钟，目前暂不存在会影响到神经的长期风险。
研究人员对比了1300名曾注射MMR疫苗并引发热性惊厥反应的儿童、2000名未注射MMR疫苗但有过热性惊厥的儿童和5800名没有癫痫病史的儿童的基因变异情况。他们确认了两个与MMR疫苗引发的热性惊厥有关的基因变异，这两种基因分别为：IFI44L和CD46
[科学网-氢分子医学博客]