1918流感病毒可能是已知的最有效的生物武器。最近科学家根据基因组序列信息重新造出了这种病毒，与历史记载相比，再生的病毒在杀伤力方面似乎毫不逊色。新研究还证实，1918流感极可能完全源自禽流感。

　　那是一场可能杀死了5000万人的灾难，它毁坏的生命，超过了在它来临之前刚刚结束的第一次世界大战。直到现在，这位“西班牙女士”的杀伤力在流感中还处于空前绝后的地位，甚至超过了中世纪最黑暗的记忆之一———黑死病(详见2003年5月8日本报“科学”版《1918流感大流行》)。

　　到底是什么东西引发了这种致命疾病，后世的科学家对此有着致命的好奇心。但1918年病毒学还处在萌芽期，人类要到1935年才第一次分离提纯出病毒，凶手在人们掌握捕捉它的方法之前就消失在了历史舞台上。

　　然而，机缘巧合加上科学家不懈的努力，这个恶魔在逃脱80多年后于今天重新被召唤出来———当然，是囚禁在防护严密的实验室里。召唤它的目的，是寻找其超强杀伤力的根源，辨认自然界中那些有潜力成为下一个恶魔的病毒，预防下一次全球大流感的来临。

　　在10月6日出版的英国《自然》杂志上，科学家报告了1918年大流感病毒最后3个基因的序列，该病毒的设计图至此拼合完整。另一组科学家在7日的美国《科学》杂志上说，他们根据基因组序列信息造出了这种病毒，并试验了它的毒性。与历史记载相比，重生的病毒在杀伤力方面似乎毫不逊色。新研究还证实，1918年大流感极可能完全源自禽流感。

　　这可能是多年来病毒学界最重大的事件。在反恐口号震天响的今天，它自然也引起了关于生物恐怖的争议。但科学家说，该成果为公共卫生事业带来的潜在利益，将远远大于被滥用造成的风险。

　　永冻原下的证据

　　弄清1918年大流感病毒的完整基因组序列，费了美国军事病理研究所的杰弗里·陶本伯格(Jeffery　Taubenberger)和他的合作者们10年时间。

　　受害者死亡之后，病毒的命运也就完结了，要在几十年后重新找到病毒样本，必须寄希望于病人遗体或组织保存完好。陶本伯格所在的研究所有一个仓库，它是林肯总统建立的，保存了许多尸体解剖留下的病理组织。其中有两份死于1918年大流感的士兵的肺部组织，浸过福尔马林，以小块的蜡封存着。尽管组织里的病毒已经降解得支离破碎，陶本伯格仍用逆转录聚合酶链的方法，从中找到了9段1918年大流感病毒的RNA碎片。

　　1997年3月，陶本伯格等人在《科学》杂志上报告了他们根据这些碎片分离出的5个基因。但是这还不够，需要更多的样本来得到完整的基因组序列。退休的病理学家乔汉·哈尔丁(Johan　Hultin)读到这篇文章，想起了自己几十年前在阿拉斯加永冻原寻找1918年大流感病毒失败的经历，在与陶本伯格联系后决定重返阿拉斯加。

　　他来到的地方，是白令海峡附近的一个因纽特人小村庄———在这么偏僻的地方也不能免受毁灭性的打击，1918年大流感的可怕程度可见一斑。当时村里有72名成年人死亡，只有5人幸存。1951年，还在爱荷华大学做学生的哈尔丁曾经开掘坟墓取得遗体组织样本，但发现病毒已被破坏，以当时的技术不足以从中获得有用信息。

　　1997年8月，72岁的哈尔丁孤身一人自费再度来到这个村庄，请求发掘遗体。由于文化的原因，这起初遇到了一些阻力。哈尔丁试图让村民了解，他需要找到病毒来帮助预防下一次灾难。村子里最大家庭的女家长记得46年前哈尔丁的来访，帮助他取得了村民委员会的许可。哈尔丁在墓穴中发现了一具冰冻保存得非常完好的女性遗体，从中提取肺部组织，交给陶本伯格。

　　完整的基因组

　　新获得的样本补全了士兵肺部组织样本缺失的部分。陶本伯格等人从样本中提取病毒的RNA片段，逆转录成DNA，并对之进行测序。在经历了几年艰难的拼图工作之后，研究人员终于将各个片段拼合成完整的基因组序列。

　　1918年大流感病毒一共有8个基因，此前陶本伯格小组已分离出5个，这次在《自然》杂志上报告的，是占到序列总长度一半的另3个基因，分析显示它们很可能是该病毒杀伤力异常强的关键原因。这3个基因编码构成该病毒聚合酶的3种蛋白质———PB2、PB1和PA，它们是病毒进行自我复制所需的机制。

　　研究人员将1918大流感病毒的序列，与有代表性的人流感病毒及禽流感病毒进行了比较。结果显示，1918年大流感的病毒很可能是完全由禽流感病毒转变而来，而不像1957年和1968年大流感病毒那样，是获得了几个禽流感病毒基因的人类流感病毒。后者是人类流感病毒与禽流感病毒同时感染一位受害者而产生的。

　　1918年大流感病毒的所有8个基因序列都与其它所有人类流感病毒序列不同，显示没有一个基因起源于曾经感染过人类的流感病毒毒株。陶本伯格说：“这是所有哺乳动物流感病毒中最像禽流感的病毒。”

　　找出哪些变异使得病毒从鸟类跳跃到人身上，将帮助科学家辨认出可能导致下一场大流感的禽流感毒株。陶本伯格小组发现，1918年大流感病毒的蛋白质序列中，有25个变异可以在后来的人类流感病毒中找到，这些变异可能对于流感病毒适应人类特别重要。

　　聚合酶蛋白质的某些变异，也出现在目前流行于亚洲的H5N1型高致病性禽流感病毒中，这一发现特别引人注意。最近几年来，H5N1型禽流感病毒已经在亚洲导致上百人感染，60多人死亡。迄今死者都是因为直接与病禽接触而患病的，还没有证据表明H5N1型病毒能在人与人之间传播。但人们非常担心，它即将进化出人际传播的能力。

　　再造病毒

　　基因组序列可以说是完整的生物设计图。把蓝图还原成复杂生物，现在的水平还做不到。但病毒是非常简单、原始的东西，只是蛋白质外壳包着一些核酸。根据设计图人工造出个把病毒，理论上完全可行，实际上也已经成功了。例如2002年，一群美国科学家就用邮购的DNA原材料和互联网上获取的基因组序列信息，人工合成出了小儿麻痹症病毒，整个过程中没有采用任何活细胞。如果放宽条件、允许使用从生细胞里提取出的遗传材料，操作难度还会降低很多。

　　1918年大流感病毒的完整序列信息问世后，其他研究者便着手制造这种病毒。纽约西奈山医学院的病毒学家彼得·帕勒斯(Peter　Palese)的小组，将病毒的8个基因拼合到一个普通流感病毒的基因组里，然后将DNA送往乔治亚州的美国疾病控制中心实验室。在那里，病毒学家特伦斯·塔姆佩(Terrence　Tumpey)将DNA注入人类肾脏细胞，细胞据此合成出病毒粒子。

　　塔姆佩随后从细胞中分离出病毒，分别对小鼠、鸡胚胎和人类细胞样本进行试验。实验发现，该病毒的毒性极强，4天内它在小鼠肺部复制出的病毒粒子，比当代人类流感病毒复制出的高出3.9万倍。接受病毒注射的小鼠体重下降，出现严重的肺部炎症(这令人想起1918年医生们对流感患者的诊断报告)，6天内全部死去。作为对比，当代人类流感病毒并不会导致小鼠死亡。

　　1918年大流感病毒对鸡胚胎表现出的杀伤力，则与有代表性的H1N1型禽流感病毒相似。相反，H1N1型人类流感病毒，或者包含1918年大流感病毒部分基因的病毒，都不会导致鸡胚胎死亡。实验不仅进一步显示了1918年大流感病毒与禽流感病毒的密切关系，也显示该病毒的毒性关键在于血凝素(病毒表面的一种蛋白质，帮助病毒顺利进出细胞)和聚合酶。将血凝素基因或聚合酶基因换成当代流感病毒中的对应基因后，1918年大流感病毒的毒性明显减弱。

　　该病毒的独特之处还有，它不依赖于只在特定细胞里出现的酶，而能像高致病性的禽流感病毒一样在任何细胞中生长，不仅仅局限于有着胰蛋白酶的肺部细胞。实验表明聚合酶使该病毒能在人类支气管细胞里极其有效地复制。

　　瓶中的恶魔

　　这两项成果———完整的基因组和再造的病毒———立刻引起了有关生物安全的争议。人们一方面担心再造出的病毒从实验室里泄漏，另一方面则担心，基因组序列信息是公开的，既然科学家能够照方抓药合成病毒，有实力的恐怖组织难道就不会吗？

　　美国罗格斯(Rugters)大学的细菌学家兼生物安全专家理查德·厄布赖特说，这种病毒可能是“我们所知的最有效的生物武器”。而有害物质泄漏先例颇多，例如SARS病毒曾从防护最严密的4级实验室里泄漏。如果病毒从实验室中逃逸出去，后果将极其危险，有什么益处能够远远大过这种风险、使发表这些成果是值得的呢？

　　对于这样的担心，《自然》的主编菲利普·坎贝尔(Philip　Campbell)与《科学》的主编唐纳德·肯尼迪(Donald　Kennedy)都表示，发表这些论文利大于弊，我们必须依赖这些知识来对抗下一场大流感。肯尼迪还在一星期后(10月14日)的《科学》上发表社论，回顾了再造病毒的论文如何通过审查得以发表的过程，说该过程遵守了必要的规程，有关各方一致认为利益大于风险。

　　经过了1918年的浩劫，现在活着的人对1918年大流感病毒多少会有一点免疫力，这与当年人类免疫系统几乎毫无准备的情况不同。因此万一病毒逸出，也应当不会造成那样的大悲剧。而从有关研究中获得线索，力图将下一场大流感扼杀在摇篮之中，对于正面临禽流感急迫威胁的人类更加重要。