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调查:家族四代视线模糊成基因寻找者金矿http://www.sciencehuman.com 科学人 网站 2004-12-29
12月11日，先天无虹膜大家族30名成员接受集中检查，分析结果显示，家族患者的某种基因比正常人短了一半。
基因突变导致眼睛无虹膜，令辽宁一家族老少22位成员难逃失明厄运，但特殊的产前检测有可能使这种罕见的遗传病在下一代终结。 核心提示 你可能没有看到过这样的一群人———因为没有虹膜，他们的眼睛受不了强烈光线，总是眯成一条缝，泛着蓝色，看不见正常瞳孔的眼球不住颤抖，这使得他们看到的影像就像显像管出了毛病的电视机画面，影像模糊而抖动，或者像时下摇摇晃晃的DV试验电影，甚至远不比这种电影清楚。 生活在辽宁省的这一群人，是我国医务人员发现的国内首例先天性无虹膜大家族，目前在国际上也非常罕见。 从刚出生的婴儿到已经失明的80岁老太太———无虹膜合并先天性白内障的基因缺陷遗传疾病，使家族成员代代生活在阴影中。 截至目前，所有试图治愈这种家族疾病的尝试已然失败，除了给他们捐旧衣服和发白面馒头，医务人员们束手无策。但研究者已发现导致这种遗传病的突变基因，并试图通过产前检测阻断遗传链，避免患儿的出生。
老秦17岁的外甥是家族遗传的第四代，不单眼睛无虹膜，容貌和身体发育均受到影响，至今还像个10岁的孩子。 80岁的老奶奶看不到自己6岁的孙女，只能用手抚摸。孩子的眼睛则先天斜视。 男孩张建林手里握着笔，他的眼睛不停眨动，并竭力眯成一条缝，这让他的鼻头都皱了起来，模样看上去像一个找不到花镜的老人。 他的脑袋歪下去，鼻尖几乎碰到写字本，一分钟之后，一个歪歪扭扭的“我”字出现在纸上。刚放下笔，眼泪从男孩的右眼溢了出来。 你一定知道完整荷包蛋的样子，蛋黄在中间，蛋白环绕着蛋黄。没有虹膜的眼球就像没有蛋白的蛋黄———张建林的眼睛就是如此，眼球中央只见瞳孔。 与正常人的眼睛比较，他的眼球少了一圈虹膜，医学上称为无虹膜症。 “看不清，眼睛好疼。”张建林揉着眼睛说。但犹豫一会，他又拿起笔，脑袋再次晃动着前倾。这次，他写了“想上学”三个字，几个字都不在一条线上，笔画也分得很开，“学”字干脆朝右躺倒。 这是张建林一年来第一次写字。因为眼睛的原因，这个15岁的男孩于一年前退学。 “他把课本都留着，想等眼睛好了再上学。”父亲张明看到这东倒西歪的四个字，把头转向了墙角。 但眼科医生说，这已经不可能了。15岁男孩所面对的，将是和家中长辈一样的命运———随着年龄增长，视力逐渐丧失，最终失明。 基因寻找者的金矿 一个先天性无虹膜大家族逐渐清晰地展现出来。秦氏家族四代34名成员接受了检查，其中共有22人发病。丛日昌医生明白这个发现的价值：“遗传病家族是宝贵的研究资源，很难找到，也太稀有和珍贵———他们是基因寻找者的金矿。”男孩张建林的眼病来自他的母亲秦凤娟。 2002年5月，在辽宁省朝阳市中心医院的一次白内障普查中，秦凤娟的眼睛引起了眼科大夫丛日昌的注意：“你的眼睛没虹膜！你家人还有没有眼睛这样的？”“我哥和我爸都是。”秦凤娟说。 调查就此展开，一个先天性无虹膜大家族逐渐清晰地展现出来。 分布在辽宁朝阳、沈阳、锦州等地的秦氏家族四代34名成员集中接受了检查，其中共有22人发病。 虹膜、角膜、晶体和视网膜的发育被扰乱，是这种家族病的共同特征。 按眼科医生惯常使用的比喻，虹膜就像照相机的光圈，起着控制光线进入量的作用，虹膜遇到光线会调整瞳孔大小以保护眼睛，而没有虹膜瞳孔就无法收缩，令患者的眼睛无法承受强烈的光线（见所附人眼结构剖面图）。 由于上述原因，无虹膜患者往往并发白内障、角膜变性、青光眼等症，最终导致失明。群体的发病率是1/64000到1/96000。 丛日昌医生明白这个发现的价值：“遗传病家族是宝贵的研究资源，很难找到，也太稀有和珍贵———他们是基因寻找者的金矿。”2003年4月，根据对秦氏家族成员的调查，丛日昌和同事刘英芝在国内权威专业杂志《眼科》发表论文《双眼先天性无虹膜一家系》，并迅速引起国内基因研究者的注意。 世界上目前有几百个实验室致力寻找基因———研究表明，基因突变是造成很多疾病的最基本原因，因而导致很多健康上的问题，比如糖尿病、心脏病、老年痴呆症、关节炎、忧郁症，还有癌症。 北京大学医学部很快主动与辽宁省朝阳市中心医院联系，2003年4月，双方开始合作。由北京大学医学部提供资金，北京大学眼科中心马致忠教授尝试为这些患者做白内障手术。 2003年5月到10月，丛日昌和刘英芝陆续带着20位患者进京接受白内障手术。他们给这个家族中一部分适合手术者做去除白内障的手术，甚至试图置换国际先进的带虹膜人工晶体，但因为患者大部分都患有眼球颤抖、角膜变性等多种眼病，手术以失败告终。 像蝙蝠那样活着 男孩张建林不得不长期呆在光线暗弱的屋子里。“那会让他的眼睛舒服一点”。与他年岁相近的一位表兄说，这就像《自然》课本上描述的蝙蝠的生活。 虽然被研究者视为金矿，但这种特殊的家族特征，对22名秦氏家族成员而言，意味着痛苦和贫困。 男孩张建林不得不长期呆在光线暗弱的屋子里。“那会让他的眼睛舒服一点”。与他年岁相近的一位表兄说，这就像《自然》课本上描述的蝙蝠的生活。 张建林的舅舅老秦一年前已几乎失明，仅有微弱的光感。因为眼睛不好，他和弟弟两个人一直没娶上媳妇。 以前地里的活都是兄弟两个帮着干，但今年，老秦已不能帮弟弟种玉米了。秋天到来的时候，他到地里帮忙掰玉米棒子，可总是摔跤，弄得身上全是土。 “现在好多地里的活都干不了了……我还能帮他撒化肥，撒化肥不用眼睛。”老秦不好意思地笑着说。 老秦46岁的姐姐甚至不能洗干净家里的锅，她就用这锅烧出一盆混水来洗脸、梳头。 她17岁的小儿子眼睛也不好，身体发育甚至也受到影响，只有10岁男孩的身材和容貌。家里的水井深，母子俩合力打桶水要花20分钟，不是水泼了，就是水桶是空的。 老秦的大姑，家族中一位80岁的长者，总是摸两个孙子的脸。她已经彻底失明。 先天弱智的儿媳妇什么也干不了，老人每天都摸索着给孙子熬粥洗衣服。 下雪了，山里的温度降至零下20多度，可是除了做饭，老人舍不得往炕里塞一把柴火。 “下雪了，不好拣柴火，要省着点烧。”这位80岁的盲妇坐在炕上，用露了几个口子的花棉被把两个孩子一左一右捂在身边。儿子眼睛也不好，还要下地干活，老太太担心自己哪一天走了，两个孙子谁来照看。 “种豆得豆” 当家族患者与正常人婚配后，如果出生的孩子眼睛正常，那么家族病的遗传链将从这个后代开始中断，不再延续。另一种情况显然更糟，如果某种疾病以隐性法则遗传，那么一个正常的后代仍然会生出家族病患儿。 因为光线反射的缘故，张建林的瞳仁呈蓝黑色，他父亲的眼睛没有问题，瞳孔周围的虹膜是棕色的。 母亲秦凤娟的姐姐秦凤秀也有眼病，但所生育的一对儿女中，儿子眼睛是正常的。 在这个遗传家族中，患者与正常人婚配，后代的发病风险是50%.科研人员认定，这是常染色体显性遗传———俗称“种瓜得瓜，种豆得豆。”1866年，奥地利僧侣孟德尔在一份不为人注意的刊物中提到了这种遗传法则。 用开花的豆类植物进行系列试验后，孟德尔证实，在某种法则下，母枝的某些特点会被转移到它的后代身上，而这套法则此后就被称为“孟德尔遗传法则”。 根据“孟德尔遗传法则”，某些遗传特点，像花的颜色，是显性的。也就是说，当两种植物杂交时，如果其中一种植物的花是黄色的，那么，杂交出来的下一代，一般情况下，平均有一半的机会开出黄色花朵。 这就是常染色体显性遗传，秦氏家族的无虹膜症正是按照这个规律代代相传。 这甚至可以被视为一种幸运。因为当家族患者与正常人婚配后，如果出生的孩子眼睛正常，那么家族病的遗传链将从这个后代开始中断，不再延续。 另一种情况显然更糟，如果某种疾病以隐性法则遗传，那么一个正常的后代仍然会生出家族病患儿。 “俄罗斯轮盘” 在张建林之后，母亲秦凤娟又生出两个没有虹膜、眼球震颤的孩子。在医生看来，秦的举动就像俄罗斯轮盘赌一样，“只是这一次赌的不是命，是孩子的将来。”至少到目前为止，这个看似幸运的遗传法则，对秦氏家族而言带来了另一种灾难———母亲们习惯以生育更多孩子的方式来“碰运气”。 在张建林之后，母亲秦凤娟又生出两个没有虹膜、眼球震颤的孩子，尽管拜了村头祠堂里的神仙，供奉了苹果，但孩子的眼睛并没有长好。 看到姐姐秦凤秀有了一个眼睛正常的儿子，秦凤娟说：“我的命怎么这么苦。”她甚至认为孩子的眼睛和自己怀孕的时候没有喝鳖血有关。“这是别人给我说的秘方，可灵验了，可我没钱买王八。”而姐姐秦凤秀则提出了另一种说法，就是怀孕时一定要喝王八汤，用白开水清炖，什么调料也不放。 秦家的一位母系先辈是内蒙古赤峰人，大约一个世纪前到辽宁省朝阳农村定居。尽管家族成员们都知道，某种看不见的东西，正一代接一代地在他们中间遗传着。但多年来，秦家的男男女女大都认为，疾病的出现是他们运气不好。 “可不能再生了，家里房子都塌了，光顾着生孩子。还躲出去生———都赶上超生游击队了！这不是害孩子吗？”12月11日，朝阳市中心医院眼科主任刘英芝当面劝说秦凤娟。 秦凤娟不吱声，丈夫张明则眼望窗外。半晌，她用很小的声音说：“我还想生个好孩子。”眼泪在她眼眶里打着转。 刘英芝张了张嘴，跑到她身边，紧张地打量着她的肚子：“是不是又怀了一个？”秦凤娟脸红了：“没有。”“不敢骗我呀！”刘英芝不放心，“有了一定要告诉我！”在医生看来，秦凤娟的举动就像俄罗斯轮盘赌一样———将一颗子弹随机装进左轮手枪6个弹膛中的任意一个，然后对着自己的脑袋扣动扳机，要么脑袋开花，要么虚惊一场。 “只是这一次赌的不是命，是孩子的将来。”北大医学部的研究人员宋书娟说。 家族大会的收获 当把患者的基因和家中正常人相比较时，研究者发现有一处差异———患病者的PAX6基因短了一半，就好像被某种恶作剧的分子剪刀剪掉了。 经过两年调查之后，北京大学医学部与北京301医院眼耳鼻喉研究所以及哈佛大学学者首次进行了合作研究，试图揭开这个家族发病的真正原因———如果把突变的基因看做罪犯留下的指纹，那么在秦氏家族中，那个导致无虹膜的突变基因到底在哪里呢？ 2004年12月11日，秦氏家族大会在辽宁省朝阳市中心医院举行，研究者将30名家族成员召集在一起，为他们验血和进行各种检查。 当天上午，老秦的叔叔、多位兄弟姐妹及其子女，川流不息地在病房里进出。护士替他们抽血，大夫和他们谈话。他们彼此打着招呼，拉着家常，场面就像过年，表兄弟姐妹互相开着玩笑，老老少少都很谈得来。 但一个走错了门的妇女被吓坏了。她推开病房大门，发现一群眼睛异常的人好奇地盯着她，她手里提着的香蕉和苹果，则受到几个眼睛泛蓝的孩子的注意。 愣了几秒后，这位妇女迅速转身离去。 但研究人员从这次家族大会中获得了突破性的发现，他们从每个家庭成员的血液中分离出DNA（脱氧核糖核酸）。然后用“限制酶”把分离出的DNA“切割”成几部分。 当把患者的基因和家中正常人相比较时，研究者发现有一处差异———患病者的PAX6基因短了一半，就好像被某种恶作剧的分子剪刀剪掉了。 宋书娟说，PAX6突变基因是很坏的基因，虽然突变的规模很小，但是会造成可怕的后果。很多研究表明，PAX6基因在动物的眼、鼻、胰腺和中枢神经系统发育过程中起重要作用。国外科研人员发现，有这个突变基因的老鼠，部分没有眼睛和鼻腔，还有胰腺形态异常和严重脑结构畸形，出生后就不能存活。 目前科研人员并不知道是什么原因造成这种奇怪的消减，但知道这种罕见的基因消减会发生在卵细胞受精后的几个小时或几天里，当胚胎开始进行最初的细胞分裂时，就已经有了某种形式的缺陷。因此会对新生儿产生影响，或者是当他们的青春期或成人后，才出现健康问题。 “基因水晶球” 凭借目前的科研水平，已经可以对还在成长中的胚胎或者婴儿进行最初期的基因测试。 具体方法是在孕妇怀孕8到14周时，取胎毛或羊水在实验室进行基因检测，确认是否携带PAX6突变基因。 “事情并不完全让人绝望”，宋书娟说，“我们至少可以让他们以后出生的孩子正常，让无虹膜病的遗传在第四代就中止。”老秦的妹妹秦梅花是这个家族中的第三代。结婚22年来她始终不能掌握炒菜该放多少盐，丈夫李国军养了十只羊，想给大儿子挣下娶媳妇的钱。但大儿子李刚的眼睛和母亲一样，无虹膜，眼球颤抖，说了几次媳妇也没有说成。 北京大学医学部的科研人员告诉李国军，他们可以帮助他的大儿子在结婚后拥有一个正常的孩子。 宋书娟介绍，凭借目前的科研水平，已经可以对还在成长中的胚胎或者婴儿进行最初期的基因测试。具体方法是在孕妇怀孕8到14周时，取胎毛或羊水在实验室进行基因检测，确认是否携带PAX6突变基因。 虽然科研人员只是建议，家属可以选择是否流产。但这种基因检测阻断法就像是一个水晶球，让医生和遗传病家族成员能够预见未来。 北京大学医学部的科研人员说，将来———或许是不久之后，这种预防性的基因检测会变得像B超、X光检查那样普遍。而做这项检测的科研人员，将是“新时代的算命大师”。 “没想到我还能抱上眼睛好的孙子。”李国军获得了新的希望，他想今年过年就给大儿子说媳妇。而他眼睛正常的小儿子李峰则希望能到山外面去生活。 “我想考大学，考不上我也要到大城市打工挣钱，将来给我妈和我哥治眼睛。”这个13岁的小男孩把因为放羊冻得裂口的小手揣到裤子口袋里，看着前面的山路。 在村庄的路口，一座光秃秃的小山挡住了人们眺望外面世界的视线。但当李峰爬上位于高坡上的自家房顶，很快，就没有什么挡住他眺望外面世界了。 （出于可以理解的原因，文中所有家族成员均使用化名） [新京报]
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