http://www.sciencehuman.com 科学人 网站 2018-10-
当地时间10月1日上午11时30分（北京时间10月1日下午5时30分）2018年度诺贝尔生理或医学奖获得者揭晓。今年该奖项的获得者分别是美国得州大学奥斯汀分校免疫学家詹姆斯·艾利森（James P. Allision）和日本京都大学教授本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们“发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法”。
詹姆斯·艾利森
本庶佑
癌症每年导致上百万人死亡，是人类面临的最大健康挑战之一。通过刺激人类免疫系统的内在能力攻击肿瘤细胞，今年的诺贝尔奖获得者奖励了针对癌症疗法的全新策略。
詹姆斯·艾利森研究的是一种作为免疫系统制动器的已知蛋白。他意识到释放该制动器并由此释放人体免疫细胞攻击肿瘤的潜力。随后，他将这一概念发展成全新的治疗肿瘤患者的方法。
本庶佑发现了免疫细胞上的一种蛋白质。在仔细探究其功能后，本庶佑最终发现它也可以作为制动器，只不过作用机制不同。基于该发现的疗法被证实在对抗癌症时非常有效。
艾利森和本庶佑证实了抑制免疫系统制动器的不同策略如何被用于癌症治疗。两位获奖者的重要发现构成了对抗癌症的一个里程碑。
人们的免疫防御系统可用于癌症治疗吗?
癌症包括许多不同的疾病，其特征都是异常细胞不受控制的增殖，并会扩散到健康的器官和组织。有许多治疗癌症的方法可供选择，包括手术、放疗和其他策略，其中一些方法曾获得诺贝尔奖。这些方法包括激素治疗前列腺癌（Huggins，1966）、化疗（Elion和Hitchins，1988）和骨髓移植治疗白血病（Thomas，1990）。然而，晚期癌症仍然非常难以治疗，迫切需要新的治疗策略。
19世纪末20世纪初，一种新策略出现了，即免疫系统的激活或可攻击肿瘤细胞。科学家尝试用细菌感染病人来激活防御系统。这些努力只产生了有限的效果，但这一策略的变体今天被用于膀胱癌的治疗。人们意识到需要更多的知识。许多科学家进行了大量深入的基础研究，发现了调节免疫的基本机制，并展示了免疫系统如何识别癌细胞。尽管取得了显著的科学进展，但研究出可推广的抗癌新策略的尝试被证明仍很困难。
免疫系统内的“加速器”和“制动器”
人们免疫系统的基本属性是区分“自我”和“非自我”的能力，这样入侵的细菌、病毒和其他危险就可以被攻击和消除。T细胞（一种白细胞）是这一防御的关键。研究表明，T细胞具有受体，可以与非自体结构结合，这种相互作用会触发免疫系统进行防御。但作为T细胞加速器的其他蛋白质也需要触发全面的免疫反应（如图）。许多科学家对这一重要的基础研究做出了贡献，他们还发现了可对T细胞起到“制动”作用的其他蛋白质，可抑制免疫激活。“加速器”和“制动器”之间这种复杂的平衡对于严格控制来说必不可少。它可以确保免疫系统充分参与到攻击外来微生物中，同时避免过度激活，从而导致健康细胞和组织的自身免疫破坏。
免疫疗法的新原理
上世纪90年代，在位于加州大学伯克利分校的实验室，艾利森研究了T细胞蛋白CTLA-4。他是观察到CTLA-4是T细胞“制动器”的若干科学家之一。其他研究团队利用该机制探寻治疗自体免疫疾病的方法，但艾利森的想法完全不同。他开发出一种可同CTLA-4结合并抑制其功能的抗体。现在，他打算研究“封锁”CTLA-4能否使T细胞脱离“制动”并且释放免疫系统攻击癌症细胞。艾利森和合作者在1994年底开展了第一次试验。让他们兴奋的是，试验在圣诞节假期便很快被重复出来。研究结果非常惊人。患有癌症的小鼠被利用抑制“制动器”并且释放抗肿瘤T细胞活性的抗体疗法得以治疗。尽管医药产业界对此兴趣不大，但艾利森继续致力于将该策略发展成针对人类的疗法。颇有前景的研究结果很快在若干研究组出现。2010年，一种重要临床研究证实了该疗法在治疗晚期黑色素瘤患者时表现出的显著效果。在一些病人身上，残存的癌症迹象消失了。这些惊人的效果此前从未在该患者群体中出现过。
图：左上：T细胞的激活需要T细胞受体结合到其他“非自我”免疫细胞结构。作为T细胞“加速器”的蛋白质对于T细胞的激活也是必需的。CTLA- 4对T细胞起到制动作用，可抑制“加速器”的功能。左下：针对CTLA-4的抗体（绿色）阻断了制动器的功能，导致T细胞激活并攻击癌细胞。右上：PD-1是另一种抑制T细胞激活的T细胞“制动器”。右下：PD-1抗体抑制“制动器”的功能，导致T细胞激活并对癌细胞进行高效攻击。
发现PD-1及其在癌症治疗中的重要性
1992年，在艾利森作出发现的几年前，本庶佑发现了在T细胞表面上表达的另一种蛋白质PD-1。他决定探寻其作用。在京都大学的实验室里，本庶佑用了很多年开展了一系列精确的试验，以便仔细分析PD-1的功能。结果证实，和CTLA-4相似，PD-1也可作为T细胞“制动器”，只不过作用机制不同。本庶佑和其他团队的动物试验证实，“封锁”PD-1在对抗癌症的斗争中也是一种颇有前景的策略。这为利用PD-1作为治疗癌症患者的靶标奠定了基础。随后的临床开发以及2012年的一项关键研究在患有不同类型癌症的病人身上证实了明显的功效。研究结果令人吃惊，使若干转移性肿瘤患者出现了长期缓解并且可能得以治愈的迹象。转移性肿瘤此前被认为是基本上无法治疗的。
免疫检查点疗法对今天和未来癌症的意义
在初步研究表明CTLA-4和PD-1阻滞剂的作用后，临床进展显著。人们现在知道，这种通常被称为“免疫检查点疗法”的治疗从根本上改变了某些晚期癌症患者的预后。但与其他癌症治疗方法相似，其副作用也很明显，甚至可能危及生命。它们是由过度活跃的免疫反应导致自身免疫反应引起的，但通常是可控制的。高强度的持续研究正在聚焦阐明其作用机制，从而改善相关治疗，并减少副作用。
在这两种治疗策略中，针对PD-1的检查点疗法已被证明更为有效，在包括对肺癌、肾癌、淋巴瘤和黑色素瘤在内的若干种癌症中均呈现积极结果。正如在黑色素瘤患者身上所证实的那样，新的临床研究表明，针对CTLA-4和PD-1的联合治疗更有效。因此，Allison和Honjo激发研究人员将不同的策略结合起来，释放免疫系统的“制动器”，从而更有效地消除肿瘤细胞。目前，针对大多数癌症的检查点疗法正在进行大量试验，新的检查点蛋白也正在作为靶点进行测试。
100多年来，科学家一直试图利用免疫系统对抗癌症。在这两位获奖者的重大发现之前，在临床发展方面的进展并不显著。检查点疗法现在已经彻底改变了癌症治疗，并从根本上改变了人们看待如何管理癌症的方式。
詹姆斯·艾利森
詹姆斯·艾利森的发现带来了针对最致命癌症的新疗法。艾利森长期研究T细胞发育和激活机制以及开发针对肿瘤免疫疗法的新策略。他被认为是将T细胞抗原受体结合蛋白质分离出来的第一人。
得克萨斯州立大学MD安德森癌症中心免疫学主任艾利森通过治疗免疫系统而非肿瘤的重要见解让癌症免疫疗法重新焕发活力，他本人为此被评为2017年《时代》杂志最具影响力100人。他的方法为治疗癌症提供了一种全新的方式，改善了病人的预后，也改变了癌症研究的进程。
“我很感激《时代》杂志认识到免疫治疗作为癌症治疗的新支柱的重要性。”同时担任MD安德森免疫疗法平台执行主任艾利森说，“我们正处于癌症免疫疗法成功的初期。我们的下一步是扩大这些治疗，使更多的病人受益，我们的平台高度关注让这一切成为现实。”
艾利森受好奇心驱动的研究在早期得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资助，形成一种挽救生命的治疗方法，已被批准用于6种晚期癌症治疗，以及数百种其他癌症和早期疾病的临床试验。“重要的是要注意免疫检查点抑制来自于对免疫系统基础科学的理解。”艾利森说，“我年轻时并没有打算开发癌症疗法，而是想了解T细胞，这些在我们身体里传播的神奇细胞可以保护我们免受疾病的侵袭。”
艾利森对T细胞的研究（免疫系统针对病毒、细菌和异常细胞的靶向武器）开始于上世纪七八十年代他在MD 安德森第一次停留期间，在2012年艾利森回到安德森中心建立该平台之前，他把相关研究扩展到了其他的机构。他是T细胞上一种发挥“制动器”功能的蛋白质的共同发现者之一，该蛋白质阻断了免疫反应。他的重要想法是用抗体阻断T细胞上这个叫作CTLA4的“制动器”，从而让T细胞进行攻击。在用罹患人类癌症的小鼠模型验证这一方法后，艾利森主张将其应用于人体临床试验，这导致了被用于治疗晚期黑色素瘤的易普利姆玛（Ipilimumab）的出现。
本庶佑
本庶佑生于1942年，毕业于日本京都大学医学研究生院，现为京都大学医学研究生院教授。
本庶佑是一个安静的人。但当他讲话时，声音中会有一股力量，让人感觉到一种从内心深处涌出的热情。本庶佑说，他发现免疫学非常有趣，并且纯粹出于揭开免疫学谜题的渴望开始了该领域的研究。他还觉得自己很幸运，生活在一个分子生物学正大步前进的时代。本庶佑计划在3年内完成自己现在的研究，并且正在仔细考虑此后将干什么。“我可能会成为职业高尔夫球手。”
“我很高兴听到我们所做的很有意义。”
“当然，我非常高兴，也非常荣幸。”在2018年诺贝尔生理或医学奖于10月1日宣布之后，诺贝尔媒体首席科学官Adam Smith对获奖者、日本京都大学教授本庶佑（Tasuku Honjo）进行了电话采访。听到获奖消息后，本庶佑如是说。
这是多年来诺贝尔奖首次被授予癌症治疗。“很多人都在努力治疗癌症，很幸运的是，Jim Allison和我研究了检查点抑制因子疗法。我们发现了这个原理，它很有效。”本庶佑说，“对我来说，看到很多病人对我说‘你救了我的命’，这让我非常高兴。这是我最享受的时刻，我要说，我很高兴听到我们所做的很有意义。”
本庶佑说，生物学是一个非常复杂的系统。它与工程完全不同，人们不能设计它。许多人试图找到治疗癌症的方法，但都失败了。“我从没想过自己在免疫系统方面的研究会带来癌症治疗。在某种意义上，我很幸运。”他说，“你必须尝试很多事情，如果足够幸运的话，你将会击中它，但你必须追求。这是我的感觉。”
关于对免疫检查点抑制因子未来的期望，本庶佑表示，目前该疗法仍存在若干问题，但有两个问题最重要。“其一是现在仅有30%的病人有反应，我们希望有一些生物标志物可以预测患者对该疗法是否有反应；其次，我们当然希望提高这种疗法的效果，我相信这是很多公司的科学家的目标。所以我相信这两个问题在不久的将来会得到解决。”
今年的诺贝尔生理或医学奖对当今世界上很多人来说都是一个充满希望的标志。“我们需要很多人的力量推动这种疗法达到令人满意的水平。这只是整个故事的开始。”本庶佑说。
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